引言：混合神经病理的挑战
在神经退行性医学不断发展的领域中，传统的‘一种疾病，一种病理’范式正逐渐被混合神经病理的认识所取代。虽然阿尔茨海默病神经病理改变 (Alzheimer Disease Neuropathologic Change, ADNC) 和额颞叶变性 (Frontotemporal Lobar Degeneration, FTLD) 通常作为独立实体进行研究，但它们在老年大脑中的共存是一个临床现实，这使得诊断、预后和管理变得复杂。最近发表在《神经学》杂志上的一篇题为“病理确认的共病阿尔茨海默病和额颞叶变性患者的神经精神症状”的大规模研究揭示了这两种双重病理如何通过神经精神症状 (Neuropsychiatric Symptoms, NPS) 在患者去世前表现出来。
神经精神症状，包括冷漠、躁动和精神病，几乎普遍存在于痴呆症患者中，是患者和护理者最痛苦的方面之一。了解特定的一组这些症状是否可以指示共病 ADNC 和 FTLD 的存在，对于开发更精确的生前诊断工具和定制的治疗策略至关重要。
研究亮点
协同症状表达
与单一病理的患者相比，共病 ADNC/FTLD 病理的患者显著更可能表现出另一种疾病的‘标志性’神经精神症状。
共病的临床指标
具体来说，疑似 FTLD 的患者出现焦虑、妄想和易怒，或疑似阿尔茨海默病的患者出现人格变化和冲动行为，可能成为混合病理的警示信号。
双重负担的影响
共病病例不仅反映症状的中间状态，而是往往表现为更复杂的、累加的神经精神负担，这挑战了标准的临床分类。
研究设计和方法
这项研究利用了由国家阿尔茨海默病协调中心 (National Alzheimer’s Coordinating Center, NACC) 协调的 29 个美国阿尔茨海默病研究中心 (Alzheimer’s Disease Research Centers, ADRCs) 的强大数据集。研究人员分析了 2024 年 9 月的数据冻结，重点关注了 919 名已接受尸检以确认其神经病理状态的患者。
患者队列
样本根据尸检结果分为三个主要组：
1. 仅 ADNC (n = 590)
2. 仅 FTLD (n = 235)
3. 共病 ADNC 和 FTLD (n = 94)
参与者的平均年龄为 81 岁，性别分布接近均衡（49% 为女性）。有趣的是，共病组的平均年龄略高（84 岁）。
神经精神症状的测量
该研究评估了临床医生在患者最后一次就诊时确定的十种特定神经精神症状：冷漠、抑郁情绪、视/听幻觉、妄想、冲动行为、易怒、躁动、人格变化、快速眼动睡眠行为障碍 (REM Sleep Behavior Disorder, RBD) 和焦虑。使用逻辑回归模型来确定这些症状的比值比 (Odds Ratio, OR)，并调整了年龄、性别、种族、教育水平和最后临床就诊与死亡之间的时间间隔等混杂变量。
关键发现：弥合症状差距
研究结果表明，共病病理产生了一种独特的临床‘交叉’效应，即患者表现出通常与其未被诊断出的病理相关的症状。
共病 ADNC/FTLD 与仅 FTLD
与仅具有 FTLD 病理的患者相比，共病 ADNC 的患者显著更可能表现出通常与阿尔茨海默病的‘精神病’或‘情感’集群相关的症状：
– 焦虑：OR 3.11 (95% CI 1.38-6.98, p = 0.007)
– 妄想：OR 2.59 (95% CI 1.15-5.79, p = 0.02)
– 易怒：OR 1.87 (95% CI 1.07-3.25, p = 0.03)
共病 ADNC/FTLD 与仅 ADNC
相反，与仅 ADNC 组相比，共病患者显著更可能表现出通常在 FTLD 中看到的经典‘前额叶’行为症状：
– 人格变化：OR 3.17 (95% CI 1.70-5.90, p < 0.001)
– 冲动行为：OR 2.00 (95% CI 1.14-3.53, p = 0.02)
这些发现表明，第二种病理的加入‘引入’了其相应的行为表型，无论哪种疾病被认为是主要的。
专家评论和临床意义
从临床角度来看，这些发现对痴呆症的鉴别诊断具有重要意义。目前，许多临床医生依赖认知谱型（例如，记忆丧失与执行功能障碍）来区分 AD 和 FTLD。然而，本研究表明，行为谱型——神经精神症状——可能同样有助于识别混合病例。
生物学合理性
这种症状交叉的生物学基础可能涉及病理的解剖分布。ADNC 通常靶向与记忆和情绪调节相关的时间顶叶回路（导致焦虑和妄想），而 FTLD 靶向前额叶皮质和前颞叶，这些区域控制社会行为和人格。当这两个区域都受损时，患者表现出‘混合’表型。共病组中人格变化的高比值比 (OR 3.17) 尤其引人注目，这表明即使 ADNC 广泛存在，FTLD 病理仍然是行为的强大驱动力。
需要考虑的局限性
研究人员指出了几个局限性。最显著的是，数据是横断面的，并且是在最后一次临床就诊时捕捉到的。这种‘快照’方法可能无法反映症状的纵向演变。此外，尽管 NACC 数据集范围广泛，但它来自学术研究中心，可能代表了一个受教育程度较高且医疗获取途径不同的群体。
结论：迈向精准诊断
共病 ADNC 和 FTLD 神经病理的存在与结合两种疾病标志性的行为障碍的独特神经精神特征有关。对于执业神经学家或精神科医生而言，这些结果表明，‘非典型’症状——例如疑似阿尔茨海默病患者的显著人格变化——应促使考虑共病病理。
随着我们进入疾病修饰疗法的时代，识别混合病理变得更加重要。如果患者同时存在淀粉样斑块和与 FTLD 相关的 tau 蛋白，仅针对其中一条通路的治疗可能会产生次优效果。通过完善我们对神经精神指标的理解，我们离准确的生前诊断和更加个性化的患者护理又近了一步，面对这些复杂的神经退行性疾病。
参考文献
1. Ross D, Split M, Kunicki Z, et al. Neuropsychiatric Symptoms in Patients With Pathologically Confirmed Comorbid Alzheimer Disease and Frontotemporal Lobar Degeneration. Neurology. 2026;106(7):e214750. PMID: 41785435.
2. 国家阿尔茨海默病协调中心 (NACC). 数据库文档和数据冻结报告，2024 年 9 月。
3. Slanina S, et al. 混合神经病理对痴呆症临床表现的影响。Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. 2023.
