亮点
• Domvanalimab（抗TIGIT）和zimberelimab（抗PD-1）联合FOLFOX在未经治疗的HER2阴性晚期胃、胃食管交界或食管腺癌患者（n=41）中产生了59%的确认客观缓解率（ORR）。
• 研究队列的中位无进展生存期（PFS）为12.9个月，中位总生存期（OS）为26.7个月；PD-L1阳性肿瘤的反应更高。
• 免疫相关不良事件（irAEs）发生在27%的患者中；总体安全性与已知的抗PD-1联合铂类化疗的毒性一致。
背景和未满足的需求
晚期胃和胃食管交界腺癌仍然是全球具有重大发病率和死亡率的侵袭性恶性肿瘤。对于HER2阴性的疾病，一线治疗已从单独化疗发展到结合针对PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂的组合疗法，提高了部分患者的生存率，特别是那些PD-L1表达较高的患者。尽管取得了这些进展，许多患者仍未能实现持久的疾病控制，且在未选择的人群中的缓解率仍然不理想。因此，加深和延长抗肿瘤免疫反应的策略集中在合理组合靶向互补免疫检查点的方法上。
TIGIT（T细胞免疫受体，含Ig和ITIM结构域）是一种表达在耗竭的T细胞和NK细胞上的抑制性受体，可以与PD-1协同作用以限制抗肿瘤免疫。临床前和早期临床数据显示，TIGIT和PD-1的双重阻断可能增强T细胞功能，并与细胞毒性化疗协同作用，增加肿瘤抗原释放和免疫启动。EDGE-Gastric第2阶段项目评估了在一线和后续治疗中，将一种Fc沉默的抗TIGIT抗体（domvanalimab）添加到抗PD-1治疗（zimberelimab）和化疗中是否能改善临床结果。
研究设计（队列A1）
EDGE-Gastric是一项多中心、国际性的第2阶段试验，涉及多个队列，分别针对一线（队列A）和后续线（队列B、C）设置。报告中提到的队列A1是非随机评价domvanalimab（一种Fc沉默的抗TIGIT单克隆抗体）加zimberelimab（一种抗PD-1单克隆抗体）联合FOLFOX化疗（奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶）在未经治疗的HER2阴性晚期胃、胃食管交界或食管腺癌患者中的疗效。
主要资格标准包括根据RECIST标准可测量的疾病、足够的器官功能以及没有针对晚期疾病的既往系统治疗。报告的主要疗效终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。通过肿瘤区域阳性率评估PD-L1表达，截止值报告为≥1%（PD-L1阳性）和≥5%（PD-L1高表达）。
关键发现
患者人群和治疗暴露
队列A1中有41名患者接受了治疗。基线特征（年龄分布、体能状态、疾病部位和PD-L1表达分层）在主要报告中进行了总结。患者按照协议同时接受domvanalimab加zimberelimab联合FOLFOX治疗。
疗效结果
意向治疗人群中确认的ORR为59%（90%置信区间[CI] 44.5–71.6%）。中位PFS为12.9个月（90% CI 9.8–14.6个月），中位OS为26.7个月（90% CI 18.4个月至无法估计）。
按PD-L1肿瘤区域阳性率分层，PD-L1阳性和PD-L1高表达肿瘤的疗效信号数值上更高。对于肿瘤区域阳性率≥1%（PD-L1阳性）的患者，ORR为62%（90% CI 45.1–77.1%），中位PFS为13.2个月（90% CI 11.3–15.2个月），中位OS为26.7个月（90% CI 19.5个月至无法估计）。在PD-L1 ≥5%亚组（PD-L1高表达）中，ORR为69%（90% CI 45.2–86.8%），中位PFS为14.5个月（90% CI 11.3个月至无法估计），中位OS尚未达到（90% CI 17.4个月至无法估计）。
这些疗效指标与仅化疗的历史预期相比更为有利，在先前试验中PD-1阻断联合化疗在PD-L1表达肿瘤中表现出益处的背景下，这些结果令人鼓舞。重要的是，中位PFS超过12个月，中位OS接近或超过两年，表明在一线人群中可能具有重要的临床活性。
安全性和耐受性
该组合总体上可耐受，总体安全性与已知的抗PD-1治疗联合铂类化疗的毒性一致。27%的患者报告了免疫相关不良事件（irAEs），包括通常与PD-1抑制相关的事件（如甲状腺功能障碍、皮炎、肺炎、肝炎）。主要手稿中描述了≥3级治疗相关不良事件和免疫相关≥3级事件的发生率，符合此类组合的预期。报告中未突出与TIGIT阻断相关的新的或意外的安全信号。
解释和生物学原理
domvanalimab和zimberelimab与FOLFOX联用所观察到的活性支持了同时阻断TIGIT和PD-1可以重新激活耗竭的T细胞并增强抗肿瘤免疫的机制假设，其效果超出单独PD-1抑制的效果。化疗可以增加抗原释放并调节肿瘤微环境以促进免疫浸润，从而可能增强免疫检查点阻断的效果。在PD-L1阳性和PD-L1高表达亚组中观察到更高的缓解率和更长的PFS，这与PD-L1作为PD-1定向治疗受益的有用但不完美的预测生物标志物一致，提示双检查点阻断可能进一步放大基线免疫活跃肿瘤患者的反应。
临床背景及与当代标准的比较
在过去几年中，随机第3阶段研究已经确立了在选定的晚期胃/胃食管交界癌患者中，尤其是那些PD-L1表达较高的患者，将PD-1抑制剂添加到化疗中的益处。EDGE-Gastric队列A1的结果增加了越来越多的数据，表明结合额外的免疫调节剂与PD-1阻断可能进一步改善预后。然而，由于患者选择、PD-L1检测和截止值以及试验设计的差异，跨试验比较受到限制。确定TIGIT加PD-1阻断是否比单独的PD-1阻断提供增量益处需要随机第3阶段数据；这里报告的方案正在第3阶段STAR-221试验中进行评估。
局限性和考虑因素
报告队列的关键局限性包括非随机设计、样本量较小（n=41）以及潜在的选择偏倚。置信区间较宽，更广泛、更多样化人群中的获益持久性仍有待确定。除PD-L1肿瘤区域阳性率之外的生物标志物分析——如肿瘤突变负荷、免疫基因特征或肿瘤内TIGIT表达——尚未全面报告，可能对细化患者选择很重要。安全性信号，特别是与免疫调节相关的罕见或晚期毒性，需要在更大规模队列和随机环境中继续监测。
专家评论和未来方向
EDGE-Gastric队列A1的数据提供了一个重要的信号，即双TIGIT/PD-1阻断联合化疗有可能提高一线晚期胃/胃食管交界/食管腺癌的缓解率并延长无进展间隔。这些结果证明了正在进行的第3阶段评估（STAR-221）的合理性，以定义其相对于当前标准方案的有效性，并确定最有可能受益的患者亚组。
未来的研究重点包括：与PD-1抑制剂加化疗骨干的严格随机比较；综合转化研究以定义预测生物标志物和抵抗机制；与HER2定向疗法的最佳序贯治疗（如相关）；以及长期免疫介导事件的安全监控。此外，解剖TIGIT阻断在人类肿瘤中对T细胞和NK细胞生物学贡献的机制研究将为组合策略和合理生物标志物开发提供信息。
结论
Domvanalimab（抗TIGIT）加zimberelimab（抗PD-1）联合FOLFOX在HER2阴性晚期胃、胃食管交界和食管腺癌的一线第2阶段队列中展示了令人鼓舞的疗效和可控的毒性。59%的客观缓解率、12.9个月的中位PFS和26.7个月的中位OS——特别是在PD-L1阳性肿瘤中更高的反应——支持进一步在随机第3阶段试验中进行测试。确认这些发现并确定预测生物标志物将是定义TIGIT抑制在胃肠道癌症中的临床角色的关键。
资金和临床试验注册
EDGE-Gastric研究及其报告的队列由多个机构和行业合作者资助和开展，具体描述见主要出版物。此处报告的队列对应ClinicalTrials.gov标识符NCT05329766。
参考文献
1. Janjigian YY, Oh DY, Pelster M, Wainberg ZA, Prusty S, Nelson S, DuPage A, Thompson A, Koralek DO, Sison EAR, Rha SY. Domvanalimab and zimberelimab in advanced gastric, gastroesophageal junction or esophageal cancer: a phase 2 trial. Nat Med. 2025 Oct 18. doi: 10.1038/s41591-025-04022-w. Epub ahead of print. PMID: 41109921.
2. EDGE-Gastric第2阶段试验注册，ClinicalTrials.gov标识符：NCT05329766。可访问网址：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05329766（访问日期：2025年）。
缩略图图像提示
一张高分辨率的临床风格图像，显示一个多学科肿瘤团队（医学肿瘤学家、放射科医生、研究护士）在灯箱和平板电脑上审查CT扫描和分子病理报告；包括T细胞和抗体结构的半透明叠加图，以象征免疫治疗；冷色调的临床色彩，清晰聚焦于协作和精准医疗；照片写实、编辑构图。
