亮点
– 曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）显著延长了 HER2 低表达转移性乳腺癌（mBC）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），与医生选择的化疗相比。
– 延长随访（中位数约 32 个月）证实了在总体人群和激素受体（HR）阳性人群中 OS 的获益（HR 约 0.69）。
– 患者报告的结果（PROs）显示，T-DXd 组的全球健康状况/生活质量（GHS/QoL）得到保持，并且症状和功能领域的明确恶化时间延迟，尽管治疗暴露时间更长。
– 安全性特征包括更高的、经裁定的间质性肺病（ILD）/肺炎发生率（12.1% 药物相关；主要报告中约 0.8% 致命）；需要仔细监测和早期管理。
背景和临床背景
历史上，HER2 靶向疗法仅用于 HER2 过表达或扩增（IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH 阳性）的癌症。高达 50% 的乳腺癌表达较低水平的 HER2（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH 阴性），这部分人群以前被归类为 HER2 阴性以进行治疗决策。这个“HER2 低表达”亚组代表了一个重要的未满足需求，因为传统抗 HER2 药物在这些肿瘤中的活性有限。具有强效载荷和旁观者杀伤能力的抗体药物偶联物（ADCs）有潜力利用低抗原表达，选择性地将细胞毒性治疗递送到肿瘤细胞及其周围微环境。
研究设计和方法（三个报告的概述）
DESTINY-Breast04 项目包括一项随机、开放标签的 III 期试验（NCT03734029）以及随后的预设和事后分析，涵盖主要疗效、长期生存和患者报告的结果。
人群和定义
符合条件的患者患有 HER2 低表达的转移性乳腺癌，定义为 IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH 阴性，并且在转移性环境中接受过一或两次先前的化疗。包括激素受体（HR）阳性和 HR 阴性的肿瘤；试验按 HR 状态分层分析，主要终点在 HR 阳性队列中评估。
干预措施和对照
参与者按 2:1 随机分配接受曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）或医生选择（TPC）的化疗。医生选择包括适用于患者的批准的单药化疗。终点包括 HR 阳性队列的主要 PFS、所有患者中的 PFS、HR 阳性队列和总体的 OS、安全性以及使用验证工具的 PRO 测量。
关键发现——疗效和生存
主要随机结果（NEJM 主要报告）
主要分析包括 557 名随机患者。在 HR 阳性队列（n=494）中，T-DXd 的中位 PFS 为 10.1 个月，而医生选择为 5.4 个月（进展或死亡的风险比 [HR] 0.51；P<0.001）。HR 阳性队列的中位 OS 为 23.9 个月（T-DXd）vs 17.5 个月（医生选择）（死亡风险比 0.64；P=0.003）。在意向治疗总体人群中，中位 PFS 为 9.9 个月 vs 5.1 个月（HR 0.50；P<0.001），中位 OS 为 23.4 个月 vs 16.8 个月（HR 0.64；P=0.001）。这些效应大小表明在 PFS 和 OS 终点上具有临床意义的获益。
长期生存分析（Nat Med 延长随访）
随着中位随访时间延长至 32.0 个月，更新的分析确认了 T-DXd 在 OS 方面的优势。在总体队列中，T-DXd 的中位 OS 为 22.9 个月，而 TPC 为 16.8 个月（HR 0.69；95% CI 0.55–0.86）。在 HR 阳性队列中，中位 OS 为 23.9 个月 vs 17.6 个月（HR 0.69；95% CI 0.55–0.87）。探索性亚组分析也支持 T-DXd 在 HR 阴性和不同 ER 亚组中的优势，尽管某些亚组的数量较小且具有探索性。延长分析支持在主要报告中观察到的生存获益的持久性。
患者报告的结果
PRO 分析（Oncologist 报告）纳入了完成基线问卷的患者（T-DXd n=331；医生选择 n=163）。基线全球健康状况/生活质量（GHS/QoL）评分在两组之间相似，并且在治疗期间没有临床上有意义的下降，尽管 T-DXd 的中位治疗持续时间（中位数 8.2 个月）明显长于医生选择（3.5 个月）。
GHS/QoL 明确恶化的中位时间（TDD）在 T-DXd 组为 11.4 个月，而医生选择组为 7.5 个月（HR 0.69；95% CI 0.52–0.92）。T-DXd 还延迟了所有预设症状和功能 PRO 的 TDD，包括疼痛。一个有利于化疗的信号是 T-DXd 组的恶心和呕吐 TDD 较短（即更多或更早恶化），强调了有效的止吐预防的重要性。
总体而言，T-DXd 保持了患者报告的全球 QoL 并延迟了各领域的恶化，尽管暴露时间更长且临床结局有所改善，这是姑息治疗选择中的一个重要考虑因素。
安全性和耐受性
在主要分析中，≥3 级不良事件（AEs）发生在 52.6% 接受 T-DXd 治疗的患者中，而医生选择化疗组为 67.4%，表明与标准化疗选项相比，T-DXd 具有可接受的整体毒性负担。T-DXd 的常见毒性包括胃肠道症状、血液学事件（如中性粒细胞减少症）和疲劳——与之前的 ADC 体验一致。
一个值得注意且临床上重要的毒性是间质性肺病（ILD）/肺炎。在主要报告中，经裁定的药物相关的 ILD/肺炎发生在 12.1% 接受 T-DXd 治疗的患者中；约 0.8% 发生 5 级事件。延长随访报告了整体可接受且可管理的安全性特征，但维持了 ILD 信号，需要警惕。
临床意义：早期检测、及时中断 T-DXd 以及必要时的皮质类固醇治疗至关重要。建议进行基线肺部评估并教育患者紧急报告新的呼吸系统症状。止吐预防可以减轻恶心/呕吐信号并帮助保持 QoL。
机制原理和转化洞见
T-DXd 是一种由靶向 HER2 的单克隆抗体与拓扑异构酶 I 抑制剂载荷（德鲁替康）通过可裂解连接子连接而成的 ADC，具有高药物-抗体比（DAR）。可裂解连接子和膜渗透性载荷促进了旁观者效应，使细胞毒性递送到邻近的 HER2 低表达或异质性表达的肿瘤细胞。这种机制为 HER2 低表达肿瘤中的有效性提供了生物学合理性，而在这些肿瘤中经典抗 HER2 药物无效。
专家评论、指南和临床适用性
DESTINY-Breast04 确立了 T-DXd 作为之前接受过化疗的 HER2 低表达 mBC 患者的改变实践的治疗方法，支持其在这种情况下作为标准治疗的采用。生存获益、维持的生活质量和广泛的 HR 亚组效应使其成为转移性乳腺癌治疗领域的重要补充。
实施的关键临床考虑包括准确的 HER2 检测和报告（IHC 1+ vs 2+/ISH 阴性）、多学科讨论边缘或不一致的检测结果，以及强大的 ILD 监测方案。HER2 低表达概念依赖于检测方法，需要仔细的病理学审查；IHC 评分的可重复性和观察者间变异仍然是实际挑战。
局限性和开放问题
– HER2 检测变异性：HER2 低表达分类取决于 IHC 评分，这可能因检测方法和观察者而异。需要标准化和培训以确保符合条件的患者被一致识别。
– HR 阴性亚组规模：HR 阴性队列相对较小；支持 T-DXd 的探索性信号需要在更大或合并的分析中确认。
– 序贯和联合治疗：相对于内分泌治疗、CDK4/6 抑制剂和其他药物的最佳序贯治疗尚未确定，特别是在早期线和辅助设置中。正在进行的试验将解决联合治疗和早期使用的问题。
– 长期安全性：虽然延长随访支持持久获益，但继续对 ILD 和其他晚期毒性进行药物警戒是必要的。
结论
DESTINY-Breast04 表明，曲妥珠单抗德鲁替康在 HER2 低表达转移性乳腺癌中提供有意义的 PFS 和 OS 获益，保持患者报告的生活质量，并在既往化疗后建立新的治疗标准。临床医生应通过仔细的患者选择、教育、基线肺部评估和早期管理策略来平衡已证明的生存优势和已知的 ILD 风险。需要进一步的工作来完善 HER2 低表达检测，优化序贯治疗，并评估组合以扩展对更广泛患者群体的益处。
资金来源和 ClinicalTrials.gov
资金来源：详见主要出版物中的详细试验赞助和资金来源披露。
ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03734029。
参考文献
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