亮点
– MTN-042/DELIVER将妊娠期、HIV阴性女性随机分配至达匹维林阴道环（DVR）组或每日口服替诺福韦酯/恩曲他滨（TDF/FTC）组，并随访了545名婴儿至12个月。
– 复合婴儿安全事件（严重不良事件或≥3级不良事件）发生，但未归因于研究产品；未观察到母亲或婴儿HIV感染。
– 研究结果支持DVR和口服PrEP作为预防母体HIV感染的妊娠期选项，建议继续进行药物流行病学监测。
背景
妊娠是高负担地区HIV感染生物和行为易感性增加的时期。妊娠和哺乳期间的新发母体HIV感染不仅危及母体健康，还会增加垂直传播的风险。口服替诺福韦酯加恩曲他滨（TDF/FTC）的暴露前预防（PrEP）是多种人群中的有效HIV预防策略，而达匹维林阴道环（DVR）提供了一种替代的局部给药方式，系统暴露较低。然而，关于宫内暴露后胎儿和婴儿安全性的证据有限，特别是对于DVR。严格的安数据对于指导指南和临床决策至关重要，以向有显著HIV风险的妊娠妇女提供PrEP选项。
研究设计
概述
MTN-042/DELIVER是一项开放标签、随机、3b期安全性研究，在马拉维、南非、乌干达和津巴布韦的临床研究现场进行。年龄18-40岁的HIV阴性、健康的妊娠妇女被纳入三个孕周队列，以捕捉不同的宫内暴露窗口：第1队列为36-37周，第2队列为30-35周，第3队列为12-29周。第1和第2队列的随机化比例为2:1（DVR:口服PrEP），第3队列为4:1，反映了逐渐增加的暴露窗口和对DVR数据收集的优先考虑。
干预措施和随访
参与者接受25毫克达匹维林阴道环或每日口服TDF/FTC（TDF 300毫克+ FTC 200毫克）。所有活产婴儿均纳入主要婴儿分析。婴儿临床评估在出生后<2周、6周、6个月和12个月进行。预设的主要婴儿复合安全性结局包括严重不良事件（SAE）和3级或以上不良事件。其他终点包括出生结局（活产、死产、早产）、各次访视的不良事件发生时间和频率、12个月内的生长轨迹、先天性异常以及婴儿/母体HIV状态。该试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT03965923）。
主要发现
人群和暴露
从2020年2月7日至2024年5月13日，545名婴儿被纳入主要分析集：第1队列147名，第2队列154名，第3队列244名。宫内暴露的平均持续时间分别为：第1队列23.3天，第2队列59.7天，第3队列113.8天，提供了不同孕周暴露窗口。
出生结局和总体生存率
在报告的550例妊娠结局中，545例（99%）为活产。这一高活产比例令人放心，符合类似临床试验环境中的预期。出版物报告随访期间未发生母体或婴儿HIV传播。
婴儿安全事件：复合结局
在DVR组（n=398名婴儿）中，66名婴儿（17%）至少经历了一次严重不良事件。在口服PrEP组（n=147名婴儿）中，15名婴儿（10%）经历了SAE。3级或以上不良事件发生在DVR组的95/398（24%）名婴儿和口服PrEP组的29/147（20%）名婴儿中。重要的是，试验调查员裁定这些复合事件与宫内暴露于研究产品无关。
事件的时间和性质
在各组报告的81例新发SAE中，41例（51%）发生在6周访视前，表明严重的事件在早期新生儿生命中分布较为集中。报告了11例先天性异常；其中10例（91%）在6个月内诊断。论文未将这些异常归因于研究产品，且事件时间与常规围产期诊断一致。
生长和其他安全信号
作者评估了12个月内的生长情况，报告未发现与产品相关的生长缺陷。母亲和婴儿在随访期内未发生HIV感染，进一步支持了试验期间的母体和婴儿安全性。
解释和临床意义
MTN-042/DELIVER提供了迄今为止关于妊娠期使用DVR和口服TDF/FTC PrEP后婴儿结局最有力的随机数据。关键意义包括：
- 一般婴儿安全性：虽然发生了SAE和≥3级AE，但这些事件未归因于研究产品。观察到的事件率在类似设置的围产期队列中处于正常范围内，缺乏与产品相关的信号在临床上令人放心。
- 支持妊娠期PrEP的选择：结合母体安全性数据，这些发现支持向有显著HIV风险的妇女提供DVR或口服TDF/FTC作为妊娠期PrEP选项。DVR的低系统暴露提供了限制胎儿暴露的生物学合理性，而TDF/FTC在HIV治疗中的广泛临床经验支持其安全性。
- 无HIV感染：随访期间未发生母体或婴儿HIV感染，尽管研究未设计或有足够的统计功效来比较不同模式的效力；这一结果仍然令人放心，表明其在现实世界中减少母体感染的潜力。
优势和局限性
优势
- 在多个非洲站点进行的随机设计增强了内部有效性和对高负担地区的相关性。
- 在三个孕周窗口内招募，捕捉了研究产品的不同胎儿暴露。
- 系统地随访婴儿至12个月，能够检测早期和部分后期的不良结局，包括先天性异常和生长模式。
局限性和考虑因素
- 开放标签设计：知晓分组可能影响就医或报告事件的行为，尽管客观终点（如先天性异常、生长）不易受偏倚影响。
- 随机化比例偏向DVR组，导致组间样本量不等，限制了头对头安全性比较的精确度。试验未主要设计用于检测两组之间婴儿SAE率的小差异。
- 随访限于12个月：虽然这一窗口捕获了许多早期事件，但长期神经发育结局和后期出现的影响需要超出婴儿期的监测。
- 情境因素：不同站点的新生儿发病率背景和医疗系统差异影响事件率和普遍性；报告未重点关注站点间的异质性。
生物学合理性和机制说明
达匹维林是一种非核苷逆转录酶抑制剂，通过硅胶环局部给药；系统水平远低于口服抗病毒药物，降低了胎儿毒性的生物学可能性。TDF/FTC是核苷（酸）类药物，作为抗病毒治疗的一部分在妊娠中有广泛的使用经验，观察数据和PrEP的随机试验均未显示主要致畸信号。DELIVER中未发现与产品相关的信号因此与机制预期一致。
专家评论和指南背景
PrEP在妊娠中的临床应用逐步推进，部分原因是担心胎儿安全性，部分原因是服务整合有限。MTN-042/DELIVER填补了一个重要的证据空白，提供了涵盖早期和中期妊娠暴露的随机婴儿安全数据。临床医生和政策制定者应将这些发现与现有指南推荐和当地流行病学相结合，以扩大对有显著HIV风险的妊娠妇女的PrEP选项的可及性。
结论和下一步
MTN-042/DELIVER表明，宫内暴露于DVR和口服TDF/FTC PrEP在12个月内未见与产品暴露相关的婴儿安全信号。这些数据支持在HIV风险较高时，向妊娠妇女咨询这两种方法作为预防选项。继续进行药物流行病学监测，包括更长期的神经发育随访和更大规模的上市后监测，将增强对安全性的信心并指导实施策略。还需要进行操作研究，以优化产前护理环境中的递送、依从性支持和知情选择。
资助和试验注册
该研究由美国国立卫生研究院资助。ClinicalTrials.gov注册号：NCT03965923。
参考文献
1. Fairlie L, Szydlo DW, Mayo A, et al.; MTN-042研究团队. 母亲在妊娠期使用达匹维林阴道环或口服PrEP的婴儿的安全结果（MTN-042/DELIVER）：一项随机3b期研究。Lancet HIV. 2025年11月；12(11):e763-e773. doi:10.1016/S2352-3018(25)00261-9。
2. Baeten JM, Donnell D, Ndase P, et al. 异性男性和女性的HIV预防性抗病毒治疗。N Engl J Med. 2012;367:399-410. doi:10.1056/NEJMoa1108524。
缩略图图像提示
一个温暖、临床的场景：一名穿着临床服装的护士在明亮的诊室中抱着一名健康的新生儿，透明叠加显示一个小阴道环和一排药片；柔和的自然光，平静的表情，青绿色和柔和的橙色调传达临床严谨性和安心感。
