亮点
INSIGHT研究证实，每日两次使用比克特韦-恩曲他滨-替诺福韦艾拉酚胺（B/F/TAF）在24周时可使接受利福平基结核病治疗的HIV患者达到94%的病毒抑制率。比克特韦组未观察到治疗失败或新发耐药，这表明即使在强效酶诱导剂存在下，其基因屏障仍然强大。此外，安全性良好，3级或更高级别的不良事件与比克特韦组和多替拉韦对照组相当，表明每日两次给药是这一复杂患者群体的一种可行的临床策略。
背景：HIV-结核病共管的挑战
结核病（TB）仍然是HIV感染者（PLWH）发病率和死亡率的主要原因，尤其是在撒哈拉以南非洲等资源有限的地区。这两种传染病的共管非常困难，主要原因是毒性重叠、药物负担以及最显著的药物-药物相互作用。利福平是结核病一线治疗的基石，是一种强效的细胞色素P450（CYP）3A4酶和UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1途径诱导剂。这些代谢途径负责大多数整合酶链转移抑制剂（INSTIs）的清除，而INSTIs目前是全球首选的一线抗逆转录病毒治疗（ART）。
药代动力学障碍
比克特韦是一种强效的第二代INSTI，具有高基因屏障，通常作为与恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺（B/F/TAF）固定剂量组合的一部分每日一次给药。然而，先前的药代动力学研究表明，利福平可使比克特韦血浆浓度降低约75至80%，如果按常规剂量给药，可能会导致亚治疗水平和高病毒学失败风险。直到INSIGHT试验之前，唯一有充分数据支持其与利福平联合使用的INSTI是多替拉韦，调整为每日两次给药。由于缺乏比克特韦的数据，接受B/F/TAF治疗的患者如果出现结核病，通常不得不更换整个ART方案，这会增加临床护理的复杂性和错误的风险。
研究设计和方法
INSIGHT研究是一项2期、开放标签、随机、非比较对照试验，在南非德班进行。该试验旨在评估每日两次B/F/TAF在开始或已接受利福平基结核病治疗的HIV成人中的有效性、安全性和药代动力学。
参与者选择和随机化
该研究招募了122名成人（年龄18岁及以上），这些患者对HIV治疗初治（或仅有极少量既往暴露），CD4计数至少为每微升50个细胞。参与者来自南非卫生部和市政诊所。他们以2:1的比例被随机分配到两个组：
干预组
1. 比克特韦组（n=80）：参与者在服用利福平期间每天两次接受比克特韦（50毫克）、恩曲他滨（200毫克）和替诺福韦艾拉酚胺（25毫克）的固定剂量组合。完成结核病治疗后，他们过渡到标准的每日一次B/F/TAF方案。2. 多替拉韦组（n=42）：参与者每天两次接受50毫克多替拉韦，结合每日一次的替诺福韦二吡呋酯和拉米夫定（300/300毫克）固定剂量组合。这组作为标准治疗对照组。主要终点是在改良意向治疗人群中，使用美国食品药品监督管理局（FDA）快照算法评估的24周时比克特韦组中HIV-1 RNA水平低于50拷贝/毫升的参与者比例。
关键发现：高有效性和病毒抑制
试验结果提供了令人信服的证据，表明将B/F/TAF给药频率加倍成功克服了利福平的诱导效应。
病毒学成功率
在主要终点24周时，比克特韦组80名参与者中有75名（94%；95% CI 86-98）实现了病毒抑制低于50拷贝/毫升。在多替拉韦组中，42名参与者中有40名（95%；95% CI 84-99）达到了这一阈值。这种高水平的有效性一直持续到48周，比克特韦组和多替拉韦组分别有95%和93%的参与者保持抑制。值得注意的是，无论基线病毒载量如何，两组的中位基线病毒载量均超过75,000拷贝/毫升，都实现了病毒抑制。
耐药性和治疗失败
最重要的发现之一是比克特韦组没有出现新发耐药。相比之下，多替拉韦组有一名参与者出现了M184VI突变，这赋予了对拉米夫定和恩曲他滨的耐药性。比克特韦组没有因疗效不足而导致的治疗失败或停药，进一步强化了该药物即使在药理压力下的稳健性。
安全性和耐受性
每日两次B/F/TAF方案的安全性是一个主要关注点，因为替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨的剂量翻倍理论上可能增加副作用的风险。然而，试验发现该方案耐受性良好。
不良事件
3级或更高级别的不良事件发生在比克特韦组45%的参与者和多替拉韦组55%的参与者中。严重不良事件（SAEs）在比克特韦组11名参与者（14%）和多替拉韦组3名参与者（7%）中观察到。重要的是，研究者认为这些严重事件均与研究药物无关。大多数不良事件与已知的结核病治疗副作用或开始ART的初始阶段一致。没有因研究治疗相关的死亡，也没有参与者因药物相关毒性而退出研究。
专家评论：简化HIV-结核病共管
INSIGHT试验代表了简化HIV和结核病治疗的重要一步。对于临床医生来说，能够在结核病治疗期间维持患者单片剂方案（即使每日两次）减少了护理的复杂性，并可能提高依从性。
药代动力学意义
这一策略的成功证明了比克特韦的可预测药代动力学。通过使用每日两次给药方案，研究确保了比克特韦的谷浓度在整个给药间隔内保持在蛋白质调整后的95%抑制浓度（paIC95）以上，尽管存在利福平。这种药理学上的“强力”方法有效地中和了药物相互作用。
临床意义
虽然多替拉韦仍然是一个重要的工具，但B/F/TAF作为验证选项的纳入为临床医生提供了一个必要的替代方案，特别是对于可能对其他INSTIs不耐受或有禁忌症的患者。此外，使用替诺福韦艾拉酚胺（TAF）代替替诺福韦二吡呋酯（TDF）可能在长期骨骼和肾脏健康方面带来益处，尽管这项研究时间不够长，无法评估这些特定结果。
研究局限性
作为一项2期、开放标签、非比较试验，该研究并非旨在证明两组之间的非劣效性。然而，比克特韦组的高绝对抑制率在临床上足以支持其使用。该试验也在单一地理区域进行，尽管所研究的药物-药物相互作用的生物学机制预计在不同人群中是一致的。
结论和未来方向
INSIGHT试验首次提供了临床证据，支持在服用利福平基结核病治疗的HIV患者中使用每日两次比克特韦-恩曲他滨-替诺福韦艾拉酚胺。病毒抑制率超过90%且安全性良好，这一方案为传染病医学中最具挑战性的患者群体之一提供了强大且可靠的选择。未来的研究应集中在是否可以在儿童和孕妇中复制这些发现，以及评估每日两次TAF/FTC给药的长期代谢影响。
资助和ClinicalTrials.gov
INSIGHT研究得到了美国国家卫生研究院（NIH）和南非医学研究委员会的支持。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04734652。
参考文献
1. Naidoo A, Naidoo K, Letsoalo MP, 等. 固定剂量组合比克特韦-恩曲他滨-替诺福韦艾拉酚胺每日两次用于利福平基结核病治疗期间的HIV治疗（INSIGHT研究）：2期、开放标签、随机非比较试验。Lancet HIV. 2026年1月；13(1)：e9-e20。doi: 10.1016/S2352-3018(25)00200-0。2. Dooley KE, Kaplan R, Mwelase N, 等. 多替拉韦基抗逆转录病毒治疗用于HIV相关结核病患者的48周结果：INSPIRING研究。J Acquir Immune Defic Syndr. 2019;81(5):589-596。3. 世界卫生组织. HIV预防、检测、治疗、服务提供和监测综合指南：公共卫生方法建议。日内瓦：WHO；2021。4. Custodio JM, West SK, Collins S, 等. 利福平与每日两次给药比克特韦的药代动力学。逆转录病毒和机会性感染会议（CROI）；2018年3月4-7日；波士顿，MA。
