亮点
– 在439例≥60岁且无不良风险细胞遗传学的患者中，DAGO2在第1疗程后的完全缓解（CR）/部分血液学恢复的完全缓解（CRi）和MRD阴性CR率高于CPX-351。
– 3年无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）有利于DAGO2：3年EFS 34% vs 27%（HR 0.73，p=0.012）和3年OS 52% vs 35%（HR 0.62，p=0.001）。
– CPX-351未改善具有骨髓增生异常综合征（MDS）相关突变患者的预后，并且与DAGO2相比，在具有NPM1和FLT3突变的患者中生存更差。
背景
老年急性髓系白血病（AML）患者是一个异质性群体，其预后受患者体能、疾病生物学和既往血液病史（包括骨髓增生异常相关改变）的影响。近年来，两种不同的策略在新诊断的老年患者中变得重要，这些患者适合接受强化治疗：(1) 重新配制的细胞毒性组合，如CPX-351（柔红霉素和阿糖胞苷的固定比例脂质体制剂），旨在优化药物协同作用和药代动力学，适用于继发性和治疗相关的AML；(2) 将靶向抗体-药物偶联物（如吉妥珠单抗奥唑米星）加入传统的柔红霉素+阿糖胞苷方案，特别是在非不良风险疾病中显示出益处。
在这两种方法之间进行选择是常见的临床难题。国家癌症研究所（NCRI）AML18试验比较了两种常用的强化策略，用于没有不良风险细胞遗传学的老年患者：柔红霉素/阿糖胞苷加分次给药吉妥珠单抗（DAGO2）与CPX-351。
研究设计
分析来自嵌入在NCRI AML18（版本2）试验（NCT02272478）中的随机对照研究。两组患者按1:2随机分配接受DAGO2或CPX-351。关键特征：
- 人群：439名≥60岁的患者（中位年龄68岁），新诊断为AML且无已知的不良风险细胞遗传学。
- 干预措施：DAGO2 — 传统柔红霉素 + 阿糖胞苷加分次给药吉妥珠单抗奥唑米星；CPX — 脂质体柔红霉素/阿糖胞苷（CPX-351）按试验剂量给药。
- 随机化：1:2（DAGO2:CPX-351）。
- 随访：中位35个月。
- 诱导后策略：第1疗程后未达到MRD阴性缓解的患者可进入标准与强化化疗之间的第二次随机化。
- 终点：缓解率（CR/CRi）、MRD阴性CR、无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）、移植率和移植后生存；按突变状态（如NPM1、FLT3、MDS相关突变）进行亚组分析。
主要发现
初始反应和MRD
经过第一疗程治疗后，DAGO2组的整体缓解率（CR + CRi）显著高于CPX-351组：60.0% vs 47.5%（OR 0.61，95% CI 0.41–0.91；P=0.016）。重要的是，DAGO2在第1疗程后产生了更多的MRD阴性CR：47% vs 29%（OR 0.46，95% CI 0.29–0.72；P=0.004）。诱导后MRD阴性是AML的强有力预后标志，越来越多地用于指导巩固和移植决策；DAGO2早期MRD清除率较高可能合理地导致下游生存差异。
第二疗程后的反应
经过第二疗程治疗后，DAGO2组的整体缓解率（CR+CRi）数值上高于CPX-351组（85% vs 78%），但差异未达到统计学显著性（OR 0.64，95% CI 0.39–1.09；P=0.095）。
生存结果
生存结果有利于DAGO2。3年EFS为34%（DAGO2）vs 27%（CPX-351）（HR 0.73，95% CI 0.57–0.93；P=0.012）。3年OS显示更明显的益处：52%（DAGO2）vs 35%（CPX-351）（HR 0.62，95% CI 0.46–0.83；P=0.001）。这些差异在长期生存受限的人群中具有临床意义。
按突变状态的亚组分析
分层分析显示不同分子亚组的治疗效果存在异质性。CPX-351在具有MDS相关突变的患者中未提供生存益处（HR 1.40，95% CI 0.97–2.03）相对于DAGO2。值得注意的是，CPX-351与DAGO2相比，携带NPM1突变的患者生存较差（HR 2.83，95% CI 1.17–6.82），并在具有FLT3突变的患者中显示出生存较差的趋势（HR 2.14，95% CI 0.98–4.68）。这些发现表明，疾病生物学（突变谱型）可能实质性影响哪种强化方案更优。
移植
约37%的患者在首次缓解时进行了同种异体造血干细胞移植，两组间移植率无差异。移植后的生存未因诱导随机化而有所不同，表明DAGO2的生存优势不仅仅是由于较高的移植率。
第二次随机化（强化CPX剂量）
在进入第2疗程随机化的子集（n=107）中，标准和强化CPX剂量的结果相当（P=0.565），表明在这种情况下CPX-351的剂量强化并未改变生存。
安全性和耐受性
发表的总结强调了疗效和生存终点；详细的比较安全性数据（≥3级毒性、早期死亡率、感染率、细胞减少持续时间）未在本摘要数据中提供。安全性是在选择老年患者的强化方案时的关键考虑因素，应在完整论文中进行评估以指导风险-收益决策。
专家评论和解读
在非不良细胞遗传学队列中的随机比较为选择老年、适合的AML患者的治疗方案提供了及时、实用的证据。关键解释点：
- 生物学很重要：不同突变亚组的差异效应表明，CPX-351并非普遍优越，实际上在携带NPM1或FLT3突变的患者中可能不如柔红霉素/阿糖胞苷联合分次给药吉妥珠单抗有效——这些组通常被认为是化疗敏感的，MRD清除对预后具有重要意义。
- MRD作为早期替代指标：DAGO2单疗程后较高的MRD阴性缓解率可能转化为更好的长期预后。这强化了早期反应深度在老年患者强化治疗中的重要性。
- 移植中立的生存获益：相当的移植率和移植后生存表明，DAGO2的生存优势在移植前已经建立，并且与巩固策略无关。
- 机制假设：CPX-351旨在优化柔红霉素和阿糖胞苷的摩尔比，并在先前的研究中在继发性和治疗相关AML中显示出益处。然而，在非不良细胞遗传学队列中，加入抗体-药物偶联物疗法（分次给药吉妥珠单抗）可能增强白血病细胞靶向——尤其是在表达CD33的分子有利/中间疾病中——从而实现更优的MRD清除和生存。这些机制解释仍然是假设，需要进一步的转化研究。
- 普适性和局限性：试验人群排除了具有不良风险细胞遗传学的患者，因此结果不应外推至这一高危组，CPX-351在此类患者中优先使用基于早期试验。此外，需要全面的毒性、生活质量及合并症调整分析来指导不同体能水平的老年患者的方案选择。
临床意义
对于≥60岁的新诊断AML且无不良风险细胞遗传学的老年患者，当患者适合接受强化治疗时，应强烈考虑将DAGO2作为诱导策略，特别是对于具有NPM1或FLT3突变的患者。CPX-351在具有明确继发性或治疗相关特征和不良生物学的患者中仍可能有作用，但在非不良细胞遗传学疾病中的常规使用不受此比较支持。
结论
NCRI AML18随机比较研究表明，DAGO2在没有不良风险细胞遗传学的老年患者中产生了更高的早期缓解率和MRD阴性率以及更优的3年EFS和OS。分子亚组（NPM1、FLT3、MDS相关突变）显示出不同的益处，强调了将突变谱型整合到诱导选择决策中的重要性。这些发现应影响指南讨论和适合的老年患者的共同决策，尽管安全性、耐受性和患者偏好仍然是方案选择的核心。
资金来源和clinicaltrials.gov
报告的分析来自NCRI AML18试验（NCT02272478）。主要试验的资金来源在原始出版物中报告。读者应查阅完整论文以获取详细的资金和利益冲突声明。
参考文献
1) Knapper S, Dillon LW, Babu M, 等. CPX-351对比柔红霉素、阿糖胞苷加吉妥珠单抗奥唑米星在非不良风险老年AML患者中的应用：NCRI AML18。Blood. 2025年11月14日：blood.2025031006。doi: 10.1182/blood.2025031006。Epub提前在线。PMID: 41237344。
2) Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, 等. 成人AML的诊断和管理：2022年欧洲白血病网国际专家组建议。Blood. 2022;140(12):1200–1228。（欧洲白血病网2022年推荐）
注：鼓励读者查阅完整的NCRI AML18论文，以获取应用于临床实践所需的全面方法学、安全性数据和亚组表格。
