亮点
CTNS-RD-04 的 1-2 期临床试验表明，自体造血干细胞（HSC）基因治疗是治疗胱氨酸病的一种可行且具有潜在变革性的方法。主要亮点包括：
- 所有六名参与者均实现了持续且高度多克隆的造血重建，载体拷贝数（VCN）在长达 63 个月内保持稳定。
- 该疗法显著降低了白细胞中的半胱氨酸水平，这是疾病负担的主要标志物，使患者可以停用口服半胱胺。
- 安全性主要表现为与骨髓消融预处理相关的不良事件，而非基因治疗产品本身，未发现插入突变或单克隆扩张的证据。
背景：胱氨酸病的未满足需求
胱氨酸病是一种罕见的、多系统的溶酶体贮积症，由 CTNS 基因的功能丧失突变引起。该基因编码半胱氨酸转运蛋白，负责将氨基酸半胱氨酸从溶酶体中运出。当半胱氨酸转运蛋白缺失或功能障碍时，半胱氨酸会在所有组织的溶酶体中积累并结晶，导致进行性器官损伤。肾脏特别容易受到影响，患者通常在婴儿期发展为范科尼综合征，并在没有干预的情况下在第二个十年内进展为终末期肾病（ESRD）。
目前的标准治疗方案涉及使用半胱氨酸耗竭剂半胱胺。虽然半胱胺显著提高了预期寿命，但远非治愈。治疗需要每六小时一次的严格给药计划，伴有显著的胃肠道副作用，并产生硫化气味，往往导致依从性差。更重要的是，半胱胺可以延缓但不能预防疾病的长期系统性并发症，如甲状腺功能减退、糖尿病、肌病和眼科问题。迫切需要一种能够解决根本遗传缺陷并提供连续、全身性半胱氨酸转运蛋白表达的治疗方法。
研究设计和方法学严谨性
这项 1-2 期、开放标签、单臂临床研究（NCT03897361）评估了 CTNS-RD-04 的安全性和初步疗效。研究产品由自体 CD34+ 造血干细胞和祖细胞（HSPCs）组成，这些细胞在体外被慢病毒载体（pCCL-human-CTNS）转导，携带人 CTNS cDNA，受组成型延长因子 1 α（EF1α）启动子控制。
研究招募了六名成年参与者（年龄 20 至 46 岁）。方案包括动员和采集患者的自体 CD34+ 细胞，随后使用白消安进行骨髓消融预处理，以在骨髓中为基因修饰细胞腾出空间。CTNS-RD-04 输注后，患者接受嵌合、安全性和胱氨酸病生物标志物的监测。研究设计的一个关键方面是在输注前计划停用全身性半胱胺治疗，并在骨髓消融后一个月停用半胱胺眼药水，以便明确评估基因治疗对半胱氨酸水平的独立影响。
主要发现：安全性和造血重建
主要终点集中在安全性和副作用特征。在 29 至 63 个月的随访期内，研究人员报告了总共 217 起不良事件。大多数事件为轻度（1 级）或中度（2 级），归类为白消安预处理方案的预期后果（如脱发、恶心、黏膜炎和血细胞减少）或基础胱氨酸病的表现。重要的是，没有严重的不良事件直接归因于 CTNS-RD-04 药物产品。
从血液学角度来看，所有六名患者均实现了成功且持续的嵌合。中性粒细胞和血小板恢复时间符合自体 HSC 移植的预期时间框架。进行了整合位点分析（ISA），以监测潜在的基因毒性。结果显示所有患者均表现出高度多克隆的重建模式，未发现主导克隆或插入突变接近已知致癌基因的证据。这为本研究中使用的慢病毒载体平台的安全性提供了令人放心的证据。
外周血单核细胞中的载体拷贝数（VCN）是基因转移效率的关键指标。输注后 24 个月，VCN 范围为每二倍体基因组 0.51 至 2.67 拷贝。这些水平在整个长期随访期间保持稳定，表明修饰的干细胞在骨髓中成功建立了半胱氨酸转运蛋白产生的永久库。
临床疗效：系统性半胱氨酸耗竭
次要终点集中在疗效上，主要通过白细胞半胱氨酸水平测量。在五名 VCN 较高的患者中，与基线水平（接受半胱胺治疗时）相比，细胞内半胱氨酸水平显著且一致地下降。这一减少尤为显著，因为它发生在没有外源性半胱胺的情况下。
患者 4 是理解剂量-反应关系的关键数据点。该参与者接受了 VCN 最低（0.59）的产品，随后显示出白细胞半胱氨酸水平下降最少。这表明达到治疗性半胱氨酸耗竭需要最低限度的转基因表达。在其他五名参与者中，半胱氨酸水平维持在或低于传统设定的半胱胺治疗目标水平，表明基因治疗提供了持续有效的代谢校正。
除了血液标志物外，研究还寻找组织水平改善的证据。尽管主要关注安全性和白细胞标志物，但在这些已经存在显著疾病相关损伤的成年患者中，器官功能的稳定是一个令人鼓舞的迹象。进一步的纵向数据将是确定这种疗法是否能防止年轻儿科人群的肾衰竭或其他晚期并发症所必需的。
专家评论：机制洞察和局限性
造血干细胞基因治疗在非血液性疾病如胱氨酸病中的生物学机制非常有趣。Stephanie Cherqui 博士团队的临床前研究表明，其作用机制涉及“交叉校正”。移植的 HSC 的后代（巨噬细胞和其他白细胞）渗透到各种组织中，将功能性半胱氨酸转运蛋白或 CTNS mRNA 转移到病变宿主细胞中。这种转移被认为通过隧道纳米管（TNTs）或微囊泡发生，有效“拯救”缺乏该蛋白的细胞。
然而，临床医生必须谨慎乐观地看待这些结果。这是一个涉及仅六名成年参与者的 1-2 期小型研究。虽然安全性和生物信号很强，但仍有一些问题需要解决。首先，使用白消安预处理存在显著风险，包括不育和潜在的小风险二次恶性肿瘤。对于儿科患者，必须仔细权衡骨髓消融的利弊比。其次，虽然白细胞半胱氨酸水平是标准生物标志物，但最终目标是保留器官功能（例如，GFR 稳定、预防视网膜病变）。长期数据和年轻队列的研究将是证明 CTNS-RD-04 是否能改变疾病自然史所必需的。
此外，患者 4 的经验突显了体外基因治疗的技术挑战。确保高质量的细胞产品和最佳的 VCN 对临床成功至关重要。未来协议的迭代可能会专注于优化转导过程或预处理方案，以确保所有患者达到治疗阈值。
结论和未来方向
本研究的结果代表了胱氨酸病治疗的里程碑式成就。CTNS-RD-04 表明，单次输注基因修饰的干细胞可以提供持久的、全身性的半胱氨酸转运蛋白来源，减少半胱氨酸的有毒积累，而无需每日口服药物。对于一生依赖于繁重用药计划的患者来说，一次性治疗的前景具有革命性意义。
随着试验的继续并向更大规模的多中心阶段推进，重点将转向评估长期器官保护和优化患者选择标准。如果这些结果得以维持，造血干细胞基因治疗可能成为胱氨酸病的一线治疗，有可能预防目前定义该病患者生活的破坏性系统性并发症。
资金来源和 ClinicalTrials.gov
本研究由加利福尼亚再生医学研究所（CIRM）、胱氨酸病研究基金会和美国国立卫生研究院资助。ClinicalTrials.gov 编号：NCT03897361。
参考文献
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