亮点
plasmaMATCH试验表明，循环肿瘤DNA (ctDNA) 检测与同期组织活检相比，提供了93%的敏感性，使晚期乳腺癌患者能够快速准确地进行基因分型。
针对罕见HER2和AKT1突变的靶向治疗显示出临床相关活性，验证了这些突变在通过液体活检识别时是可操作的靶点。
低基线ctDNA水平与更长的无进展生存期 (PFS) 和更高的客观缓解率 (ORR) 强烈相关，特别是在三阴性乳腺癌 (TNBC) 中。
仅一个治疗周期后（C2D1）ctDNA水平不可检测，是治疗反应的强大替代指标，在达到ctDNA清除的患者中观察到86%的ORR。
引言：乳腺癌中的液体活检革命
晚期乳腺癌的管理长期以来一直受到转移性疾病的空间和时间异质性的阻碍。虽然组织活检仍然是诊断的金标准，但它们具有侵入性，往往难以重复，并且可能无法完全捕捉到患者癌症在系统治疗压力下不断演变的基因组景观。液体活检，特别是循环肿瘤DNA (ctDNA) 的分析，提供了一种微创的基因组分析替代方法。然而，除了简单的突变检测外，ctDNA的定量方面——其基线浓度以及在治疗过程中的变化——一直是研究的重点。plasmaMATCH试验不仅旨在验证ctDNA的诊断效用，还旨在理解其在突变导向治疗背景下的预后和预测能力。
研究设计：plasmaMATCH平台试验
plasmaMATCH试验 (NCT03182634) 是一项在英国18家医院进行的多中心、多队列、2a期平台试验。该试验旨在评估ctDNA检测的临床有效性及其在组织学确诊的晚期乳腺癌患者中的治疗指导能力，这些患者在接受至少一线既往治疗后病情进展。
该研究采用独特的平台设计，患者通过ctDNA检测进行筛选，然后根据识别出的突变被分配到五个平行治疗队列之一：
队列A：ESR1突变
ESR1突变患者接受高剂量肌肉注射氟维司群 (500毫克)。
队列B：HER2突变
HER2突变患者接受泛HER酪氨酸激酶抑制剂奈拉替尼治疗。雌激素受体阳性患者同时接受标准剂量的氟维司群。
队列C：AKT1突变（ER+）
AKT1突变且ER阳性的患者接受AKT抑制剂卡匹瓦塞替布联合氟维司群治疗。
队列D：AKT1/PTEN突变（ER-）
AKT1突变且ER阴性的患者或PTEN突变患者接受卡匹瓦塞替布单药治疗。
队列E：三阴性乳腺癌 (TNBC)
该队列探索了PARP抑制剂奥拉帕利和ATR抑制剂塞拉塞替布的组合治疗，适用于所有TNBC患者，无论具体的突变状态如何，但动态变化被密切跟踪。
每个队列的主要终点是确认的客观缓解率 (ORR)。纵向血液样本在基线（第1周期第1天，C1D1）和第二周期开始前（第2周期第1天，C2D1）收集，以使用纠错靶向测序面板（Guardant360和GuardantOMNI）评估ctDNA动态变化。
ctDNA检测的分析和临床有效性
plasmaMATCH试验的初步发现提供了令人信服的证据，证明了ctDNA的诊断准确性。在1,034名有结果的患者中，数字PCR (dPCR) 和靶向测序之间的吻合度非常高，范围从96%到99%。与组织测序相比，ctDNA检测的总体敏感性为93%，当使用同期活检时，这一比例上升至98%。
这种高水平的一致性表明，ctDNA可以有效地取代许多临床场景中重复组织活检的需要，提供一种更快、侵入性更小的方法来识别可操作的突变，如HER2或AKT1。液体活检的快速周转时间对于需要及时调整治疗方案的晚期疾病患者尤其有益。
治疗影响：突变导向治疗的结果
试验关于靶向治疗疗效的结果喜忧参半，但对特定队列而言主要是积极的。队列B (HER2) 和队列C (AKT1/ER+) 达到了主要终点。在队列B中，25%的患者 (5/20) 获得确认的缓解，而在队列C中，22% (4/18) 的患者缓解。这些发现验证了HER2和AKT1突变作为乳腺癌中的可行治疗靶点，尤其是在通过ctDNA识别时。
相反，队列A (ESR1) 和队列D (AKT1/ER- 或PTEN) 未达到目标缓解率。在队列A中，ORR仅为8%，这表明尽管ESR1突变较为常见，但高剂量氟维司群单药治疗可能不足以克服所有病例的耐药性。在队列D中，ORR为11%，表明需要更精细的靶向或组合策略来处理ER阴性环境中的AKT/PTEN改变。
基线ctDNA水平的预后意义
plasmaMATCH数据的关键次要分析集中在基线ctDNA水平的定量水平上。研究人员发现，基线ctDNA水平是一个重要的预后因素。在队列E (TNBC) 中，低基线ctDNA水平与显著更长的无进展生存期 (HR 0.33; P = 0.001) 和显著更高的ORR (40% vs. 9.7%; P = 0.02) 相关。
在联合靶向队列 (A至D) 中，也观察到了类似但稍弱的趋势，低基线水平与更好的PFS (HR 0.60; P = 0.03) 相关。这一基线ctDNA与反应之间的关联在独立的PEARL研究中得到了进一步验证。这些数据表明，高基线ctDNA水平不仅反映了更高的肿瘤负荷，还可能反映了更具侵袭性的肿瘤生物学或共享的耐药机制，使得癌症对靶向干预的反应较差。
治疗期间动态：早期清除的力量
最近的plasmaMATCH分析中最具有临床变革意义的发现是早期ctDNA动态的影响。通过比较C1D1和C2D1（仅一个治疗周期后）的ctDNA水平，研究人员可以识别出哪些患者可能会长期受益。
在队列A-D中，C2D1时ctDNA水平低于中位数的患者预后更好 (HR 0.47; P = 0.001)。然而，最显著的结果是在C2D1时ctDNA完全清除（不可检测水平）的患者中观察到的。在队列E中，C2D1时ctDNA不可检测的患者的ORR高达86%，而ctDNA可检测的患者仅为11% (P = 0.01)。这一组的PFS风险比为0.25 (P = 0.01)。
有趣的是，在队列E中，七名实现ctDNA不可检测的患者中有六名是BRCA1、BRCA2和PALB2的野生型。这表明ctDNA动态可以识别响应者，即使在传统基因组标记可能无法预测成功的群体中也是如此。早期清除似乎是跨疗法的临床获益的稳健替代指标。
安全性和不良事件概况
不同治疗队列的安全性概况各不相同，反映了所用药物的不同机制。在队列A (氟维司群) 中，最常见的3-4级不良事件是γ-谷氨酰转移酶增加 (16%)。在队列B (奈拉替尼) 中，腹泻是主要问题，3-4级事件发生在25%的患者中，尽管使用了预防性抗腹泻药物。
队列C (卡匹瓦塞替布+氟维司群) 中疲劳是一个显著的副作用 (22%)，而队列D (卡匹瓦塞替布单药治疗) 中皮疹发生在26%的患者中。队列C中有一例因4级呼吸困难导致的治疗相关死亡。总体而言，毒性与这些药物的已知概况一致，但强调了在高度预处理人群中需要仔细监测。
专家评论和临床意义
plasmaMATCH试验为乳腺癌精准肿瘤学的未来提供了蓝图。ctDNA检测对可操作突变的高敏感性支持其在常规临床实践中用于快速基因分型。更重要的是，ctDNA动态数据提供了评估治疗效果的新途径。
传统上，临床医生等待2-3个月进行第一次影像学评估 (RECIST) 以确定治疗是否有效。plasmaMATCH数据表明，治疗开始后仅3-4周进行的血液检查可能提供更早且更准确的反应信号。如果患者在第二个周期内未能显示显著的ctDNA抑制，这可能表明原发性耐药，允许更早转换到替代疗法，避免不必要的毒性。
然而，一些限制仍然存在。虽然ctDNA清除是一个强有力的阳性预测因子，但缺乏清除并不总是意味着治疗失败，而且“显著抑制”的阈值可能因药物类别和肿瘤亚型而异。需要进一步的前瞻性试验来确定仅基于ctDNA动态变化调整治疗是否能改善总生存期。
结论
plasmaMATCH试验证实，ctDNA是选择和监测晚期乳腺癌治疗的强大工具。基线ctDNA水平提供了重要的预后背景，而早期治疗期间的动态变化是治疗反应的高度敏感指标。随着液体活检技术的不断发展，将定量ctDNA监测整合到临床工作流程中有望优化个性化医疗的方法，确保正确的患者在正确的时间接受正确的治疗。
资助和ClinicalTrials.gov
plasmaMATCH试验由英国癌症研究中心、阿斯利康和Puma生物技术公司资助。该试验已在ClinicalTrials.gov (NCT03182634)、欧洲临床试验数据库 (EudraCT2015-003735-36) 和ISRCTN注册 (ISRCTN16945804) 注册。
参考文献
1. Turner NC, Kingston B, Kilburn LS, 等. 循环肿瘤DNA分析指导晚期乳腺癌治疗 (plasmaMATCH)：一项多中心、多队列、2a期平台试验。Lancet Oncol. 2020;21(10):1296-1308. doi:10.1016/S1470-2045(20)30444-7
2. Browne IM, Pascual J, Cutts RJ, 等. ctDNA水平在plasmaMATCH试验中晚期乳腺癌患者的预后和预测影响。Clin Cancer Res. 2026;32(1):148-158. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-0651
