亮点
• DYNAMIC-III (Tie 等人, Nat Med 2025) 入组了 968 名可评估的 III 期结肠癌患者，证明手术后 5-6 周测量的血浆 ctDNA 是一个强大的预后分类器：3 年无复发生存率 (RFS) 在 ctDNA 阴性患者中为 87%，而在 ctDNA 阳性患者中为 49%（P < 0.001）。
• 在 ctDNA 阴性患者中，ctDNA 指导的降阶策略显著减少了奥沙利铂暴露（34.8% 对 88.6%）和住院次数（8.5% 对 13.2%），但未达到 RFS 的非劣效性边界（85.3% 对 88.1%）。
• 在 ctDNA 阳性患者中，较高的 ctDNA 负担预测了复发风险，但化疗强化并未改善 2 年 RFS（51% 对 61% 标准管理）。
背景
在根治性切除术后进行辅助化疗可以降低 III 期结肠癌在人群水平上的复发风险，但个体之间的获益差异很大，必须权衡治疗毒性——尤其是奥沙利铂引起的周围神经病变。循环肿瘤 DNA (ctDNA)，即可在血浆中检测到的肿瘤衍生 DNA 片段，反映了微小残留病灶 (MRD)，并作为优化辅助治疗决策的有前景的生物标志物出现。此前的非随机和小型随机研究提示，手术后 ctDNA 阳性识别出高复发风险的患者，而 ctDNA 指导的方法可能安全地减少过度治疗。DYNAMIC-III 是一项大型随机 2/3 期试验，旨在评估 ctDNA 指导的降阶或升阶策略是否可以改善 III 期疾病的辅助治疗的风险-收益平衡。
研究设计
DYNAMIC-III 是由澳大利亚胃肠肿瘤试验组 (AGITG) 与加拿大癌症试验组合作开展的一项多中心、随机、2/3 期试验。III 期结肠癌患者在根治性手术后 5-6 周接受血浆 ctDNA 测试，并以 1:1 的比例随机分配至 ctDNA 指导的管理或标准管理。在 ctDNA 指导组中，ctDNA 阴性患者接受降阶治疗，而 ctDNA 阳性患者接受升阶治疗；临床医生根据当地实践预设标准方案。主要终点是 ctDNA 阴性患者的 3 年 RFS 和 ctDNA 阳性患者的 2 年 RFS。次要终点包括治疗相关住院、毒性和辅助治疗后的 ctDNA 清除。该试验入组了 968 名可评估患者；702 名（72.5%）基线时为 ctDNA 阴性。中位随访时间为 47 个月。
关键发现
ctDNA 的预后性能
该试验有力地证实了 ctDNA 作为一个强大的预后分类器。总体而言，ctDNA 阴性患者的 3 年 RFS 为 87%，而 ctDNA 阳性患者的 3 年 RFS 为 49%（P < 0.001）。此外，在 ctDNA 阳性患者中，较高的定量 ctDNA 负担与复发风险密切相关：3 年 RFS 在四分位数之间从约 77% 下降到 23%（P < 0.001），表明 ctDNA 水平与残余肿瘤负担之间存在分级关系。
ctDNA 指导的降阶治疗（ctDNA 阴性队列）
在 702 名 ctDNA 阴性患者中，ctDNA 指导组的临床医生减少了基于奥沙利铂的治疗暴露：34.8% 接受了奥沙利铂治疗，而标准管理组为 88.6%。降阶治疗还减少了治疗相关住院（8.5% 对 13.2%）。3 年 RFS 在 ctDNA 指导（降阶）组为 85.3%，而标准管理组为 88.1%。尽管 RFS 的绝对差异较小，但降阶策略未达到预设的非劣效性边界。
ctDNA 指导的升阶治疗（ctDNA 阳性队列）
在 266 名 ctDNA 阳性患者中，系统治疗的升阶（例如更长的持续时间或更强烈的方案）并未改善结局。2 年 RFS 在升阶治疗组为 51%，而在标准管理组为 61%——未观察到获益。没有信号表明强化治疗减少了早期复发或提高了 ctDNA 清除率。
ctDNA 动态变化和持续存在
值得注意的是，辅助治疗完成后 ctDNA 持续存在识别出极高风险亚组：持续存在 ctDNA 的患者 3 年 RFS 仅为 14%，而清除 ctDNA 的患者为 79%——强调了连续 ctDNA 监测在识别对治疗耐药的微小转移性疾病患者中的潜力。
安全性
未报告意外毒性。降阶组减少了奥沙利铂暴露和相关的医疗资源利用。标准化疗相关的不良事件与其他历史预期相似，升阶治疗未显示出新的安全性信号来解释其缺乏疗效。
专家评论和解读
DYNAMIC-III 提供了高质量的随机证据，证明 ctDNA 是 III 期结肠癌的强大预后生物标志物。该试验支持两个主要结论：(1) 手术后 ctDNA 阴性状态识别出复发风险显著较低的患者，ctDNA 指导的化疗强度降低可以有意义地减少奥沙利铂暴露和住院次数；(2) 单纯强化常规化疗对 ctDNA 阳性患者并不转化为改善的 RFS，表明标准细胞毒性强化不足以根除通过 ctDNA 检测到的 MRD。
为什么升阶治疗可能失败？几个非互斥的解释值得考虑。首先，ctDNA 阳性可能反映生物学侵袭性或化疗耐药克隆——因此更高剂量或更长时间的奥沙利铂方案可能无法克服内在耐药性。其次，ctDNA 阳性疾病可能代表需要替代全身策略（例如基于分子谱型的靶向药物，或适当情况下纳入免疫治疗）的系统性微小转移，而不是传统的细胞毒性强化。第三，预设的“升阶”干预措施的异质性和亚组比较的统计功效有限可能稀释了潜在的获益。
重要的是，应谨慎解释降阶结果。虽然降阶组与标准护理组的绝对 RFS 差异较小，且减少毒性的临床获益令人信服，但未达到非劣效性边界。临床医生和指南小组在考虑临床试验外的 ctDNA 指导降阶时，需要权衡患者优先事项（例如预防神经病变）与 RFS 的潜在绝对减少。
局限性和普适性
主要局限性包括开放标签设计和由治疗临床医生确定的预设标准和升阶方案的异质性，这反映了现实世界实践但使具体强化策略（如果有）的有效性解释复杂化。ctDNA 检测的敏感性和检出限、采样时间（术后 5-6 周）以及用于初始分层的单一预辅助检测也影响普适性——不同的平台或采样时间表可能会产生不同的性能。最后，尽管该试验规模较大，但在 ctDNA 阳性队列内的亚组分析可能缺乏检测特定升阶方案的适度获益的统计功效。
临床意义和下一步行动
对于临床医生，DYNAMIC-III 加强了术后 ctDNA 作为强大预后工具的证据，可以帮助对 III 期结肠癌患者进行风险分层。数据支持使用 ctDNA 来指导关于辅助化疗强度的共同决策制定，特别是对于优先避免长期奥沙利铂毒性的患者。然而，因为降阶未达到非劣效性阈值，临床试验外的常规采用应谨慎，并理想地在包含知情同意和仔细随访的路径内进行。
对于 ctDNA 阳性患者，化疗强化缺乏获益表明存在未满足的需求。未来策略应优先将 ctDNA 阳性患者纳入生物标志物指导的临床试验，探索靶向治疗、免疫治疗组合、新型系统药物或基于 ctDNA 动态变化的早期治疗转换。治疗后持续存在的 ctDNA 识别出极高风险亚组，这些患者可以优先考虑此类实验方法，并参与使用 ctDNA 清除作为早期替代终点的试验。
结论
DYNAMIC-III 证实在 III 期结肠癌中，术后 ctDNA 是一个强大的预后分类器，并证明 ctDNA 指导的降阶可以减少奥沙利铂使用和住院次数，且结局接近标准护理。然而，ctDNA 指导的常规化疗升阶并未改善无复发生存率，突显了 ctDNA 阳性患者需要新的治疗策略，以及前瞻性试验评估针对或基于免疫的干预措施的必要性。将 ctDNA 整合到常规实践中应以患者价值观为指导，并最好在旨在改善 MRD 阳性疾病结局的前瞻性研究中进行。
资金来源和 clinicaltrials.gov
试验注册：澳大利亚新西兰临床试验注册标识：ACTRN12617001566325。该研究由 AGITG DYNAMIC-III 研究组与加拿大癌症试验组合作完成。完整资金披露见主要论文（Tie J 等人, Nat Med. 2025）。
参考文献
1. Tie J, Wang Y, Loree JM, Cohen JD, Wong R, Price T, Tebbutt NC, Gebski V, Espinoza D, Burge M, Harris S, Lynam J, Lee B, Lee MM, Breadner D, Debrincat M, Foroughi S, Chantrill L, Lim SH, Gill S, O’Callaghan C, Ptak J, Silliman N, Dobbyn L, Popoli M, Bettegowda C, Papadopoulos N, Kinzler KW, Vogelstein B, Gibbs P; AGITG DYNAMIC-III 研究组. 循环肿瘤 DNA 指导的局部晚期结肠癌辅助治疗：随机 2/3 期 DYNAMIC-III 试验。Nat Med. 2025 年 10 月 20 日。doi: 10.1038/s41591-025-04030-w. Epub 提前出版。PMID: 41115959。
