亮点
术前循环肿瘤DNA (ctDNA) 检测是临床I期 (T1b) 和T2N0食管鳞状细胞癌 (ESCC) 病理淋巴结升级的强大预测因子。
在T2N0病变患者中，ctDNA阳性对隐匿性淋巴结转移的阳性预测值 (PPV) 范围为88.89%至100%，显著优于传统的基于指南的风险因素。
术前ctDNA的存在与复发和死亡风险增加四倍相关，独立于常规病理分期。
将ctDNA纳入临床风险模型后，预测淋巴结转移的受试者工作特征曲线下面积 (AUC) 从约0.66提高到0.91。
T2N0食管癌的临床挑战
食管鳞状细胞癌 (ESCC) 仍是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，具有早期淋巴扩散的倾向。对于临床II期 (T2N0) 病变的患者，是否进行新辅助放化疗 (nCRT) 或直接手术是一个持续争论的话题。目前的指南，如美国国家综合癌症网络 (NCCN) 的建议，对于具有高危特征的T2N0患者，如肿瘤大小≥3 cm、淋巴血管侵犯 (LVI) 或组织学分化不良，建议进行nCRT。然而，这些标准往往主观或难以通过术前活检和成像 (CT或PET-CT) 准确评估，后者对检测微小淋巴结受累的敏感性有限。
因此，许多被诊断为cN0的患者在接受直接手术后被病理升级为pN+，而另一些患者则可能不必要地接受强化的新辅助治疗。临床上迫切需要客观的分子生物标志物，以更准确地识别出在诊断时有隐匿性转移和系统复发高风险的患者。
研究设计和方法
在《JAMA Surgery》上发表的一项研究中，Hong及其同事评估了肿瘤信息ctDNA测序在ESCC术前风险分层中的应用。这项队列研究利用了韩国首尔两家独立机构的数据：三星医疗中心 (SMC; n = 50) 和延世大学 Severance 医院 (YUSH; n = 24)。研究对象特别针对临床I期 (T1b) 或T2N0 ESCC且未接受新辅助治疗的患者，进行了根治性食管切除术和淋巴结清扫术。
研究人员采用了一种肿瘤信息方法，对原发肿瘤组织进行全外显子组测序，以确定患者特异性的体细胞突变。随后，使用个性化的数字PCR或靶向测序方法检测术前血浆样本中的这些突变。主要结局指标包括病理淋巴结升级和生存指标，如无复发生存期 (RFS) 和总生存期 (OS)。
关键发现：ctDNA与淋巴结升级
术前ctDNA的检测在T2N0病变中比在T1b病变中更为频繁，反映了肿瘤负荷与DNA释放之间的相关性。在SMC队列中，54.0%的患者ctDNA阳性，而在YUSH队列中，37.5%的患者ctDNA阳性。
最引人注目的发现是ctDNA与隐匿性淋巴结转移之间的关联。在T2N0病变患者中，ctDNA阳性是淋巴结升级的极强预测因子。在SMC队列中，淋巴结转移的PPV为100% (95% CI, 71.51-100)。在YUSH队列中，PPV为88.89% (95% CI, 51.75-99.72)。多变量分析显示，术前ctDNA检测与淋巴结转移的几率增加近20倍相关 (OR, 19.98; 95% CI, 3.90-211.42; P < .001)。
此外，当ctDNA状态被添加到传统的风险模型中（包括LVI、分化和肿瘤大小），预测准确性显著提高。在SMC队列中，AUC从0.66上升到0.91，在YUSH队列中，AUC从0.67上升到0.89，这表明液体活检提供了影像学和组织病理学无法捕捉的关键生物学信息。
预后意义：生存结局
术前ctDNA的存在也是长期预后不佳的先兆。在中位随访时间为37.7个月的情况下，ctDNA阳性的患者生存情况明显较差：
无复发生存期 (RFS)
ctDNA阳性的患者复发的危险比 (HR) 为4.15 (95% CI, 1.54-11.22; P = .005)。
总生存期 (OS)
ctDNA阳性的患者死亡的危险比 (HR) 为4.02 (95% CI, 1.50-10.74; P = .006)。
这些发现表明，术前ctDNA检测不仅仅是局部淋巴结扩散的标志，还是亚临床微转移的替代指标，即使在根治性手术切除后也会驱动系统性复发。
机制见解和临床意义
这些发现的生物学合理性在于理解ctDNA进入血液是一个既取决于肿瘤体积又取决于侵袭潜力的过程。在ESCC中，早期病变中可检测到ctDNA的存在很可能表明肿瘤已经突破了血管或淋巴屏障，即使这些变化尚未在横断面成像中显现。
从临床角度来看，这些结果提示T2N0 ESCC管理的范式转变。术前ctDNA阳性的患者应优先考虑新辅助治疗的升级，因为他们的隐匿性淋巴结疾病风险几乎可以确定。相反，对于ctDNA阴性的患者，淋巴结转移的风险显著较低，可能允许采取更简化的手术方法或降级的辅助监测。
专家评论和局限性
尽管该研究为使用ctDNA提供了有力的证据，但仍有一些需要考虑的问题。虽然肿瘤信息测序方法非常敏感，但需要获取肿瘤组织且周转时间较长，与肿瘤无关的检测方法相比。此外，该研究在食管鳞状细胞癌高发的韩国进行；因此，其在西方人群中的普遍性，尤其是在食管腺癌更为常见的地区，需要进一步验证。
相对较小的样本量，特别是在验证队列中，需要更大规模的前瞻性干预试验。这些试验应确定根据ctDNA状态改变治疗（例如，对原本应直接手术的ctDNA阳性T2N0患者给予nCRT）是否能实际改善总生存率。
结论
术前ctDNA检测是临床N0 ESCC风险分层的重要进展。通过准确识别隐匿性淋巴结转移和预测复发风险，ctDNA可以作为精准医疗工具来指导新辅助治疗决策。随着液体活检技术的不断成熟，将其整合到标准术前检查中可能很快成为优化食管癌手术预后的关键。
参考文献
Hong TH, Jeong JG, Park SY, et al. Preoperative Circulating Tumor DNA Detection and Risk Stratification in Esophageal Squamous Cell Carcinoma. JAMA Surg. 2026; doi:10.1001/jamasurg.2025.6755.
