Crenezumab 在常染色体显性遗传阿尔茨海默病中的临床前试验未达主要终点：来自 API ADAD 哥伦比亚试验的见解

ハイライト

API ADAD コロンビア試験では、抗アミロイドモノクローナル抗体であるCrenezumabが、遺伝的に早期発症アルツハイマー病を発症するリスクのある集団の認知機能低下を遅らせることができるか否かを調査しました。5〜8年間の治療期間にもかかわらず、Crenezumab群とプラシーボ群の年間認知スコア変化率に統計学的に有意な差は見られませんでした。また、治療はアミロイド斑除去や他の重要なバイオマーカーに有意な影響を及ぼさなかったため、高親和性の線維性アミロイド除去が臨床効果の前提条件であるという仮説が強まりました。

背景：アルツハイマー病早期介入の課題

アルツハイマー病（AD）は現代の臨床医学における最大の課題の一つです。ほとんどの症例は偶発的であり、後期に発症しますが、一部の患者は特定の遺伝子変異によって常染色体 dominant アルツハイマー病（ADAD）を発症します。特に注目されるのは、コロンビアのアンティオキアで大規模に見られるPSEN1Glu280Ala変異（「パイサ」変異とも呼ばれる）。この変異を持つ人々は、通常40歳代に認知機能障害を発症し、50歳代初頭には認知症に進行することがほぼ確実です。

この病態の予測可能性は、二次予防試験のユニークな臨床機会を提供します。症状の発症が非常に予測可能であるため、研究者は最初の臨床症状が出る何年も前に介入することができます。Crenezumabは、人間化モノクローナル抗体で、複数の形態のアミロイドβ（Aβ）を標的とし、特に神経毒性オリゴマーに対する特異的な親和性を持っています。他のアミロイド標的抗体とは異なり、線維性斑を標的とするものではなく、アミロイド関連画像異常（ARIA）を引き起こすリスクがあります。CrenezumabのIgG4バックボーンは脳での炎症反応を最小限に抑えるように設計されており、理論的には長期の予防使用に適した安全性プロファイルを提供します。

研究デザインと方法論

API ADAD コロンビア試験の枠組み

API ADAD コロンビア試験は、第2相、無作為化、二重盲検、プラシーボ対照、単施設試験でした。コロンビアのPSEN1家系の619名をスクリーニングし、最終的に252名が参加しました。そのうち169名は基準時（Clinical Dementia Rating 0）に認知機能が正常であった変異キャリアでした。主な目的は、5〜8年の共通閉鎖期間中にCrenezumabが認知機能低下の予防または遅延に有効かつ安全であるかどうかを評価することでした。

試験では、遺伝子ステータスのマスキングを維持するための複雑な無作為化構造が採用されました。変異キャリアはCrenezumab群とプラシーボ群に1:1で無作為に割り付けられ、非キャリア群もプラシーボを受けました。これにより、参加者や研究者が治療割り付けに基づいて参加者の変異ステータスを推測できないようにしました。主要な有効性評価項目は、アルツハイマー病予防イニシアチブ（API）前臨床期ADAD複合テスト総得点と、自由選択的想起テスト-ヒント指数（FCSRT-CI）を使用して測定されました。

介入と用量増加

試験は、アミロイド標的療法に関する理解の進展を反映するために、いくつかのプロトコル修正が行われました。当初、参加者は2週間に1回300 mgのCrenezumabを皮下投与を受けましたが、後に2週間に1回720 mgに増量されました。試験の最終年には、参加者が4週間に1回60 mg/kgの静脈内投与に移行するオプションのプロトコル修正が導入され、有意な臨床効果を達成するための総薬物曝露量が大幅に増加しました。

主要な結果：安全性と有効性の評価

主要有効性評価項目

試験の結果は、科学界にとって豊富なデータを提供しましたが、この集団におけるCrenezumabの有効性を支持するものではありませんでした。API ADAD複合スコアの年間変化率は、Crenezumab群で-1.10、プラシーボ群で-1.43でした。Crenezumab群の数値は徐々に低下していましたが、群間差0.33（95％信頼区間 -0.48 から 1.13）は統計学的に有意ではありませんでした（p=0.43）。

同様に、記憶機能を特に測定するFCSRT-CIは、Crenezumab群で年間変化率-0.03、プラシーボ群で-0.04でした。群間差0.01（95％信頼区間 0.00 から 0.02）も統計学的に有意にはならず（p=0.16）、これらの結果は数年にわたる治療にもかかわらず、Crenezumabが高リスク個体の認知機能低下の軌道を有意に変更しなかったことを示しています。

二次および探索的バイオマーカー

臨床的有効性の欠如は、バイオマーカーのデータでも確認されました。探索的分析では、PET画像による既存アミロイド斑の除去に対するCrenezumabの有意な効果は見られず、他の神経変性疾患のダウンストリームバイオマーカー（たとえば、タウ蛋白質レベルや脳容積の減少）への影響も有意ではありませんでした。これは、最近成功した他のモノクローナル抗体（レカネマブやドナネマブなど）が線維性アミロイド斑の強力な除去が臨床進行の遅延と関連していることを示しているのとは対照的です。

安全性と忍容性プロファイル

より前向きな点として、安全性データはCrenezumabが一般的に耐えられるものであることを確認しました。重篤な有害事象はCrenezumab群で27％、プラシーボ群で25％に見られ、臨床的に懸念される差はありませんでした。重要なことに、症候性ARIA-E（浮腫）やARIA-H（出血）の症例は報告されず、IgG4抗体の安全性重視設計が検証されました。しかし、安全性の問題のないことは、臨床的便益の欠如によって霞んでしまいました。

専門家のコメント：ADADにおける「アミロイド仮説」の分析

オリゴマー対斑の議論

API ADAD試験の失敗は、アルツハイマー病治療に必要な作用機序について重要な疑問を提起しています。Crenezumabは、特にAβオリゴマー（小さな可溶性集合体）を結合することを目的として設計されており、大きな不溶性斑よりも神経毒性が高いと考えられています。理論上は、これらのオリゴマーを中和することで、既存の斑を除去せずにシナプス機能障害を防止できると考えられていました。しかし、この試験の結果と、斑除去剤の成功は、アミロイドカスケードが一定の閾値に達すると、線維性斑負荷の除去が必要であることを示唆しています。

将来の試験のための方法論的教訓

主な評価項目が否定的であったにもかかわらず、API ADAD試験はアルツハイマー病予防分野におけるランドマーク的研究とされています。コロンビアの遠隔地にある家系で大規模な長期臨床試験を成功裏に実施できたことを証明しました。PSEN1変異の自然史に関するデータは極めて価値があり、認知症が発症する何年も前に認知スコアやバイオマーカーがどのように変化するかの詳細なマップを提供しています。このデータは、より感度の高い評価項目の選択や最適な介入タイミングの決定など、将来の予防試験の設計の洗練に使用されます。

結論：API ADAD試験の遺産

API ADAD コロンビア試験の結果、Crenezumabは試験された用量では、認知機能が正常なPSEN1変異キャリアの認知機能低下を遅らせる効果的な治療法ではないことが明らかになりました。関係する家族にとっては落胆の結果ですが、この研究は特定の治療アプローチに関する明確な答えを提供しています。アルツハイマー病研究コミュニティの焦点は、さらに早期の介入やアミロイドとタウ経路の両方を標的とする併用療法の使用に移っています。コロンビア家系はこの世界的な取り組みにおいて重要なパートナーであり、彼らの参加はアルツハイマー病が発症する前に予防できる未来に近づける手助けを続けています。

資金提供とClinicalTrials.gov

本試験は、米国国立老化研究所（NIA）、バナー・アルツハイマー病研究所、ジェネンテック、F. ホフマン・ラ・ロッシュによって資金提供されました。ClinicalTrials.govでNCT01998841の識別子で登録されています。

参考文献

Tariot PN, Lopera FS, Ríos-Romenets S, et al. 認知機能に影響がないPSEN1Glu280Ala変異キャリアを対象としたCrenezumabの安全性と有効性：コロンビア（API ADAD コロンビア試験）における常染色体 dominant アルツハイマー病のリスクを有する群を対象とした第2相、無作為化、二重盲検、プラシーボ対照試験. Lancet Neurol. 2026 Feb;25(2):147-159. doi: 10.1016/S1474-4422(25)00426-0. PMID: 41579901.