引言
肥胖是一种全球范围内普遍存在的慢性健康状况，与发病率和死亡率增加相关，可导致心血管疾病、2型糖尿病和生活质量下降。针对减肥途径的药物进展，尤其是胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）及相关肠促胰岛素类疗法，为肥胖管理提供了有前景的辅助手段。本文批判性地比较了三篇最近更新的Cochrane系统评价，评估了替西帕肽、司美格鲁肽和利拉鲁肽的疗效、安全性和患者重要结局，以指导临床决策。
背景
肥胖的病理生理学涉及复杂的神经内分泌和代谢失调。通过GLP-1途径作用的药物可以增强饱腹感并减少能量摄入。替西帕肽独特地结合了葡萄糖依赖性胰岛素多肽（GIP）和GLP-1受体的双重激动作用，司美格鲁肽是一种选择性的GLP-1RA，而利拉鲁肽是一种较早的GLP-1RA制剂。这些药物已经进行了多次随机对照试验（RCTs），以评估其在不同人群中成人肥胖的作用。
研究设计和人群
所有三项Cochrane评价均综合了涉及成年肥胖患者的随机对照试验，通常BMI阈值符合肥胖标准，并经常包括患有肥胖相关并发症（如2型糖尿病、心力衰竭或睡眠呼吸暂停）的个体。随访时间从6个月到超过3年不等。干预剂量在推荐的临床范围内变化：替西帕肽（每周5至15毫克），司美格鲁肽（多种剂量，主要是每周2.4毫克），利拉鲁肽（每日剂量）。试验主要来自中高收入国家，制药赞助商在研究设计、实施和报告中具有显著影响。
关键疗效发现
体重减轻
体重平均百分比减少和达到≥5%体重减轻的参与者比例是各评价的主要疗效结局：
| 参数 | 替西帕肽 | 司美格鲁肽 | 利拉鲁肽 |
|---|---|---|---|
| 中期体重平均减少百分比 | -16.03% (95% CI: -18.91 至 -13.14) | -10.73% (95% CI: -12.24 至 -9.21) | -4.72% (95% CI: -5.32 至 -4.12) |
| 达到≥5%体重减轻的比例（风险比） | 3.60 (95% CI: 2.44 至 5.30) | 2.68 (95% CI: 2.30 至 3.12) | 2.10 (95% CI: 1.80 至 2.45) |
| 长期体重减少（MD） | -15.66% (3.5 年) | -11.11% (26 个月) | -4.34% (104–162 周) |
| 长期≥5%体重减轻（RR） | 2.81 | 2.74 | 1.78 |
这些数据表明，替西帕肽的体重减轻效果最佳，其次是司美格鲁肽，然后是利拉鲁肽。替西帕肽和司美格鲁肽表现出长期持续的效果，而利拉鲁肽的体重相关效果较为温和。
安全性和不良事件
非严重和严重不良事件（AEs）
所有药物相对于安慰剂都可能增加非严重不良事件的风险，主要表现为胃肠道症状，如恶心、呕吐和腹泻。风险比为：
– 替西帕肽：非严重AEs RR 约1.33（低确定性）；
– 司美格鲁肽：非严重AEs RR 约1.11（低确定性）；
– 利拉鲁肽：任何AEs RR 约1.07（低确定性）。
严重不良事件的数据在所有药物中都非常不确定，置信区间较宽，确定性非常低。因不良事件导致停药的比例为：
– 替西帕肽：可能增加（RR 2.06 中期，低确定性）。
– 司美格鲁肽：可能增加（RR 1.84 中期，中等确定性）。
– 利拉鲁肽：非常不确定的增加（RR 1.98 中期）。
心血管和死亡结局
主要不良心血管事件（MACE）和死亡率对临床影响至关重要：
– 替西帕肽与安慰剂相比，可能几乎没有差异或无差异。
– 司美格鲁肽可能减少MACE（RR 0.63 中期；0.81 长期）和死亡率（RR 约0.69 中期；0.82 长期），尽管确定性较低至中等。
– 利拉鲁肽可能几乎没有差异或无差异，死亡率影响非常不确定。
生活质量（QoL）
所有三种药物在生活质量量表（IWQOL-Lite-CT, SF-36, EQ-5D-5L）上几乎没有临床意义的差异，确定性为中等到低。
比较总结
下表总结了比较的优势和局限性：
| 结局 | 替西帕肽 | 司美格鲁肽 | 利拉鲁肽 |
|---|---|---|---|
| 体重减轻疗效 | 最高疗效，可持续至3.5年 | 高疗效，可持续至26个月 | 温和疗效，长期效果较差 |
| 非严重AEs | 风险增加，主要为胃肠道症状 | 风险增加，主要为胃肠道症状 | 风险增加，主要为胃肠道症状 |
| 严重AEs | 证据不确定 | 证据不确定 | 证据不确定，可能增加 |
| 导致停药的不良事件 | 可能增加（低确定性） | 可能增加（中等确定性） | 不确定但可能增加 |
| MACE | 可能没有显著差异 | 可能减少事件（低至中等确定性） | 可能没有显著差异 |
| 死亡率 | 可能没有显著差异（中等确定性） | 可能减少（低至中等确定性） | 非常不确定 |
| 生活质量 | 几乎没有差异 | 几乎没有差异 | 几乎没有差异 |
| 证据确定性 | 体重方面为中等，安全性方面为低至非常低 | 体重方面（中期）为高，其他关键结局为中等 | 非常低至中等，因偏倚风险而降级 |
| 资金偏倚问题 | 所有研究由制造商资助 | 主要由制造商资助 | 大多数由制造商资助 |
专家评论
数据显示，作为GIP/GLP-1双受体激动剂，替西帕肽的体重减轻疗效优于司美格鲁肽和利拉鲁肽，这可能反映了协同机制。司美格鲁肽仍然是一个有效的GLP-1RA，有高确定性的证据支持其体重减轻效果。利拉鲁肽虽然以前是肥胖的标准GLP-1RA，但效果相对温和。安全性特征一致表现为胃肠道不良事件为主；然而，严重事件数据的确定性较低，需要谨慎解读。
司美格鲁肽的心血管益处，尽管确定性较低，与之前的心血管结局试验结果一致，值得进一步研究。替西帕肽对心血管结局的影响由于缺乏长期数据而仍不确定。生活质量数据的一致性表明，药物治疗可以改善体重，但可能不会转化为可测量的生活质量改善，这可能反映了生活质量的多维决定因素不仅仅是体重。
所有证据的关键局限性是主要由行业资助，引发了报告偏倚和影响研究设计或发表的担忧。此外，多样化的群体代表性不足限制了普遍性。
结论
在通过Cochrane系统评价评估的肥胖药物治疗中，替西帕肽表现出最大的体重减少疗效，并且可持续较长时间，超过了司美格鲁肽和利拉鲁肽。司美格鲁肽也显示出显著和持续的体重减轻，且证据质量令人信服，而利拉鲁肽的效果较为温和。安全性特征总体可接受，但鉴于轻微不良事件的增加和严重事件的不确定性，需要保持警惕。心血管和死亡率益处在司美格鲁肽中更为明显，尽管证据仍然不明确。
临床医生在选择药物时应考虑个体患者因素、治疗目标和耐受性。进一步独立的、长期的比较研究在更广泛的人群中进行是必要的，以阐明全面的效益-风险特征并指导指南制定。透明地披露利益冲突和标准化的结果报告将提高证据的可靠性。
资金和注册
所有三项Cochrane评价均由世界卫生组织（WHO）资助，并在PROSPERO（CRD420250654193）上前瞻性注册。纳入评价的研究主要由各自的药物制造商提供资金或参与。
参考文献
1. Franco JV, et al. Tirzepatide for adults living with obesity. Cochrane Database Syst Rev. 2025;10(10):CD016018.
2. Bracchiglione J, et al. Semaglutide for adults living with obesity. Cochrane Database Syst Rev. 2025;10(10):CD015092.pub2.
3. Meza N, et al. Liraglutide for adults living with obesity. Cochrane Database Syst Rev. 2025;10(10):CD016017.
