慢性胰腺炎引起的3c型糖尿病：机制、诊断和实用管理

亮点

– 3c型糖尿病（T3cDM）继发于慢性胰腺炎（CP），是由胰腺外分泌和内分泌功能衰竭共同导致的，其机制和临床表现与1型和2型糖尿病不同。

– 关键的致病因素包括进行性的胰岛损失和分泌功能障碍、外分泌功能不全导致的营养吸收不良和肠促胰岛素信号受损、胰多肽（PP）缺乏、肝胰岛素抵抗，以及系统性炎症和肠道微生物群失调的可能贡献。

– 诊断依赖于标准的糖尿病诊断标准加上胰腺疾病的临床标志物（胰腺炎病史、脂肪泻、影像学检查、低粪便弹性蛋白酶水平）和功能测试（混合餐后的PP反应降低），这些有助于区分T3cDM与其他类型的糖尿病。

– 管理重点是戒酒和戒烟、胰酶替代疗法（PERT）和营养支持、轻度疾病时谨慎使用二甲双胍，以及中重度或不稳定糖尿病时的胰岛素治疗。肠促胰岛素类药物和胰岛素增敏剂仍处于试验阶段或不常规推荐；靶向策略（如PP治疗、微生物群调节）仍在研究中。

背景和疾病负担

慢性胰腺炎（CP）是一种进行性的胰腺炎症和纤维化疾病，影响胰腺的外分泌和内分泌功能。当胰腺疾病引起糖尿病时，被归类为外分泌胰腺糖尿病，也称为3c型糖尿病（T3cDM 或 胰源性糖尿病）。尽管在大多数人群中，T3cDM 的患病率远低于2型糖尿病，但它具有独特的病理生理学特征，更高的营养不良和血糖控制不稳定的风险，并且经常被误诊为1型或2型糖尿病。当代研究表明，T3cDM 占西方人群糖尿病的5-10%，其中慢性胰腺炎是最常见的原因。

T3cDM 的临床负担不仅限于高血糖：患者通常伴有外分泌胰腺功能不全（EPI）、脂溶性维生素缺乏、骨质疏松、体重减轻，以及因疼痛和反复住院而增加的发病率。误诊会导致不适当的治疗（例如，仅使用口服药物而不解决 EPI）和低血糖风险识别延迟。

研究设计和证据范围

这篇叙述性综述结合了 Rasheed 等人（《胰腺病学》，2025年）的最新专题评论，以及截至2024年中期的既定临床指导和机制数据。证据来源包括病理生理学研究（人类和动物）、CP 人群的临床队列分析、诊断评估研究（粪便弹性蛋白酶、激素检测）和干预报告（PERT、手术干预和医疗治疗病例系列）。文献包括观察性队列、机制转化研究、小型随机或非随机试验和专家共识；特定于 T3cDM 管理的随机数据仍然稀缺。

关键发现：慢性胰腺炎与糖尿病之间的机制联系

1. 胰岛细胞损失和胰岛素分泌能力下降

T3cDM 的主要机制是由于慢性炎症、纤维化和反复损伤导致的胰岛细胞进行性损失。CP 的组织学研究表明，β细胞数量减少，胰岛结构受损。临床上，这表现为第一相和第二相胰岛素分泌受损和进行性胰岛素缺乏，这可能导致高血糖并随着疾病进展需要频繁使用胰岛素替代。

2. α细胞功能障碍和反调节受损

CP 中的α细胞功能障碍导致低血糖期间的胰高血糖素反应减弱。β细胞功能障碍和胰高血糖素介导的反调节受损增加了严重和不可预测的低血糖风险，尤其是在使用外源性胰岛素治疗时。这种不稳定的血糖水平使 T3cDM 与典型的2型糖尿病区分开来，需要仔细调整胰岛素剂量并进行患者教育。

3. 外分泌胰腺功能不全、营养吸收不良和肠促胰岛素轴

外分泌功能不全（减少的脂肪酶和淀粉酶输送到小肠）导致脂肪和脂溶性维生素的消化和吸收不良。EPI 改变了到达远端小肠的营养成分，这可能会减少肠促胰岛素激素（GLP-1 和 GIP）的分泌，并减弱餐后胰岛素分泌——导致肠促胰岛素效应降低。几项临床研究和机制实验表明，胰酶替代疗法（PERT）可以部分恢复肠促胰岛素反应并改善 CP 和 EPI 患者的餐后血糖。

4. 胰多肽缺乏

胰多肽（PP）由胰岛和胰头内的 PP 细胞分泌，调节肝脏葡萄糖生成和饱腹感信号。CP 频繁损害 PP 分泌；混合餐测试中的 PP 反应降低可以帮助区分 T3cDM 与1型和2型糖尿病。恢复 PP 信号传导已被提议作为治疗途径，小规模研究表明 PP 输注有代谢益处，但临床应用仍处于研究阶段。

5. 肝脏和外周胰岛素抵抗

与1型糖尿病的纯胰岛素缺乏不同，许多 T3cDM 患者表现出不同程度的肝脏胰岛素抵抗——可能与肝内脂质变化、系统性炎症和改变的肠-肝信号有关。外周胰岛素抵抗（骨骼肌）的证据较少一致；CP 患者的肌肉减少症和体力活动减少可能会加剧某些患者的外周胰岛素抵抗。肝脏与外周胰岛素抵抗的相对贡献可能因患者表型（酒精相关 CP、代谢危险因素、营养状况）而异。

6. 肠道微生物群失调和系统性炎症

新兴数据表明，CP 中的肠道微生物群变化可能通过改变胆汁酸信号、内毒素血症和调节肠促胰岛素影响葡萄糖代谢。虽然因果关系仍有待证明，但针对微生物群的方法（益生菌、益生元、粪菌移植）正在作为该人群的辅助策略进行研究。

诊断：区分 T3cDM 与其他类型的糖尿病

CP 中的糖尿病诊断遵循 ADA 标准的血糖阈值（空腹血糖、HbA1c、OGTT）。临床挑战在于将糖尿病分类为胰源性。支持 T3cDM 的关键诊断线索：

– 慢性胰腺炎、反复急性胰腺炎、胰腺手术、影像学上的胰腺钙化或导管改变的临床病史。
– EPI 的证据：脂肪泻、体重减轻、低粪便弹性蛋白酶（<200 µg/g）、脂溶性维生素吸收不良。
– 缺乏1型糖尿病的自身免疫标志物（GAD、IA-2 抗体阴性）的胰岛素缺乏患者。
– 标准化混合餐测试中的低或无胰多肽反应（用于专业中心）有助于区分 T3cDM 与1型和2型糖尿病。

实用方法：每年筛查 CP 患者的糖尿病（空腹血糖、HbA1c；如有高度怀疑，考虑 OGTT）。检测 EPI（粪便弹性蛋白酶）并进行影像学检查以记录结构性疾病。当分类不清楚时，转诊至内分泌科并考虑特殊测试（混合餐 PP 反应）。

治疗原则和治疗选择

管理必须解决三个相互关联的问题：高血糖、外分泌功能不全/营养缺乏和胰腺炎相关并发症。

一般措施

– 戒酒和戒烟是基本要求。
– 营养评估和纠正缺乏（维生素 A、D、E、K、钙）及个体化的热量/蛋白质摄入计划。
– 疼痛管理和 CP 并发症的治疗。

胰酶替代疗法（PERT）

PERT 是治疗 EPI 的核心，除了缓解脂肪泻外还有代谢益处。通过改善消化和营养物质向肠道的输送，PERT 可以增加肠促胰岛素反应并改善餐后血糖稳定性。临床上，PERT 通常可以使体重稳定并在合并 EPI 和糖尿病的患者中更好地控制血糖。剂量应个体化并随餐服用；监测症状反应和营养参数。

降糖药治疗

T3cDM 的治疗选择与2型糖尿病不同，因为存在胰岛素缺乏、营养不良和低血糖风险。

– 二甲双胍：通常建议作为轻度、无并发症 T3cDM 且体重保持正常的患者的一线治疗，因其具有温和的胰岛素增敏作用并可能对肝脏胰岛素抵抗有益。注意：权衡胃肠道不耐受和营养不良的风险。

– 胰岛素促泌剂（磺脲类、格列奈类）：通常不推荐，因为进行性的胰岛素缺乏使其效果有限并增加低血糖风险。

– 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）：很少使用，因为存在液体潴留、骨折风险，且在 T3cDM 中的益处不确定。

– 肠促胰岛素类药物（DPP-4 抑制剂、GLP-1 受体激动剂）：目前不常规推荐用于 T3cDM；临床数据有限，CP 患者历史上被排除在主要试验之外。关于胰腺炎风险的安全性担忧导致谨慎态度，尽管现代证据并未明确证实这些药物在一般人群中的胰腺炎信号；需要在 T3cDM 中进行针对性试验。

– SGLT2 抑制剂：没有 T3cDM 的有力数据；低胰岛素储备和营养不良背景下发生正常血糖性酮症酸中毒的风险提示谨慎使用。

– 胰岛素治疗：中重度 T3cDM 或血糖控制不佳时的主要治疗方法。常用基础-餐时胰岛素方案，谨慎调整以尽量减少低血糖。鉴于反调节反应受损，教育患者关于生病时的规则和血糖监测至关重要。

手术和高级干预

– 胰腺切除或引流手术可改变 CP 相关并发症的血糖轨迹；术后糖尿病有时会因进一步的胰岛损失而恶化。

– 全胰切除术伴胰岛自体移植（TPIAT）是难治性疼痛和 CP 患者的选项；它可以减少疼痛并保留一些内分泌功能，但需要多学科评估。

安全考虑和监测

– 由于α细胞功能障碍，频繁监测低血糖非常重要。
– 定期监测营养状况、骨骼健康和脂溶性维生素水平。
– 按照标准时间表筛查糖尿病并发症（视网膜病变、肾病）。

新兴和实验性方法

– 胰多肽治疗：早期研究表明有代谢益处；临床应用需要更大规模的试验。

– 微生物群调节：靶向操纵肠道微生物群以恢复肠促胰岛素信号并减少系统性炎症是一个活跃的研究领域。

– 代谢组学用于风险分层：基于代谢组的模型预测从糖尿病前期进展到 T3cDM 的潜力，但需要验证。

– 需要专门针对血糖结局的 PERT 随机试验。

专家评论和解读

T3cDM 是一种未被充分认识但具有临床重要性的糖尿病类型。其复杂的病理生理学——结合胰岛素缺乏、可变的胰岛素抵抗和外分泌功能不全——需要独特的临床方法。对临床医生的重要实际建议包括：（1）主动筛查 CP 患者的糖尿病和 EPI，（2）优先使用 PERT 和营养康复作为代谢控制的一部分，（3）采用个体化药物治疗，低门槛启动胰岛素治疗，同时避免在该人群中益处或安全性不确定的治疗。

当前指南和专家评论强调了诊断挑战，并提出了实用算法，但也指出了缺乏高质量的随机证据来指导特定药物的推荐。这一差距为将机制生物标志物（PP 反应、粪便弹性蛋白酶、代谢组学、微生物群特征）与治疗反应联系起来的转化和临床研究提供了机会。

局限性和研究空白

– 缺乏在 T3cDM 中评估降糖药物的大规模随机对照试验。
– 需要广泛可用的可靠诊断测试，以便在常规实践中可靠地区分 T3cDM 与1型和2型糖尿病。
– 在 CP 患者中使用肠促胰岛素类药物的长期安全性和有效性尚不清楚。
– 对外周胰岛素抵抗和肠道微生物群变化的确切贡献存在机制上的不确定性。

结论

与慢性胰腺炎相关的3c型糖尿病是一种独特的临床实体，其特征是进行性的胰岛损失、外分泌功能不全、肠促胰岛素信号改变和可变的胰岛素抵抗。最佳护理需要整合管理胰腺外分泌疾病、营养缺乏和个性化的血糖治疗——以 PERT 和必要时的胰岛素治疗为核心。提高临床医生的意识、系统地筛查高危患者，并将研究重点放在随机试验、生物标志物验证和微生物群导向的干预措施上，将改善这一未得到充分服务的糖尿病亚组的预后。

资金和 clinicaltrials.gov

本叙述性综述未报告特定行业资助。寻求 T3cDM 或慢性胰腺炎干预试验信息的临床医生和研究人员可以在 clinicaltrials.gov 上搜索“胰源性糖尿病”、“慢性胰腺炎”、“胰酶替代疗法”和“胰岛自体移植”等关键词。

参考文献

– Rasheed A, Galande S, Farheen S, Mitnala S, Nageshwar Reddy D, Talukdar R. Type 3c diabetes associated with chronic pancreatitis: A narrative review. Pancreatology. 2025 Nov;25(7):1003-1012. doi: 10.1016/j.pan.2025.08.005. Epub 2025 Aug 9. PMID: 40819996.

– American Diabetes Association. Standards of Care in Diabetes—2024. Diabetes Care. 2024. (关于糖尿病分类和诊断的临床实践指南，包括其他特定类型。)

(需要更完整的参考书目列表和具体试验引用的读者鼓励联系作者或查阅源文献，包括关于胰腺疾病继发糖尿病的系统评价和指南文件。)