齐格利他扎加入二甲双胍改善2型糖尿病患者的血糖和血脂：来自RECAM三期试验的结果

亮点

– 在24周的RECAM三期试验中，齐格利他扎32毫克和48毫克加入二甲双胍后，HbA1c的最小二乘均值分别降低了-0.91%和-1.14%，而安慰剂组为-0.49%（两种活性剂量与安慰剂相比p < 0.001）。48毫克组的降低幅度大于32毫克组（p = 0.008）。
– 齐格利他扎还改善了空腹和餐后血糖，并产生了有利的血脂效应（降低甘油三酯和游离脂肪酸，提高高密度脂蛋白胆固醇[HDL-C]）。
– 安全性特征总体上与安慰剂相当；最显著的治疗相关发现是齐格利他扎组中的轻微体重增加和轻度外周水肿。

背景：临床需求和药理学依据

2型糖尿病（T2DM）仍然是全球发病率的主要原因之一，对能够改善血糖控制同时解决相关血脂异常和心血管代谢风险的疗法仍有未满足的需求。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是调节葡萄糖、脂质和能量代谢的核受体。PPAR-γ激动剂（噻唑烷二酮类药物）可以改善胰岛素敏感性，但历史上因体重增加、液体潴留以及关于心力衰竭风险和其他不良后果的担忧而受到限制。为了同时靶向PPAR-α（脂质代谢）、PPAR-γ（胰岛素敏感性）和其他亚型以实现综合的血糖和血脂益处，开发了双重和泛PPAR激动剂，但先前的药物引发了安全信号。

齐格利他扎是一种新型口服PPAR泛激动剂，旨在通过平衡激活模式调节葡萄糖和脂质代谢。RECAM研究评估了在单用二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者中，加入齐格利他扎是否能改善代谢结局，同时提供可接受的安全性特征。

研究设计

RECAM（NCT04807348）是一项在中国进行的随机、双盲、安慰剂对照三期试验。共有533名单用二甲双胍控制不佳的2型糖尿病成人按1:1:1的比例随机分配至齐格利他扎32毫克组（n = 178）、齐格利他扎48毫克组（n = 177）或安慰剂组（n = 178），所有患者均在二甲双胍背景下接受治疗，为期24周。主要终点是从基线到第24周的糖化血红蛋白（HbA1c）变化。次要终点包括空腹血浆葡萄糖（FPG）、餐后2小时血糖（PPG）、关键脂质参数（甘油三酯、游离脂肪酸[FFA]、高密度脂蛋白胆固醇[HDL-C]）的变化以及安全性和耐受性措施。该试验采用双盲设计，并报告了意向治疗有效性分析的最小二乘均值估计值和95%置信区间。

主要发现

血糖结果

第24周时HbA1c的最小二乘均值变化为：
– 齐格利他扎32毫克：-0.91%（95% CI：-1.03% 至 -0.79%）
– 齐格利他扎48毫克：-1.14%（95% CI：-1.26% 至 -1.02%）
– 安慰剂：-0.49%（95% CI：-0.62% 至 -0.36%）

两种剂量的齐格利他扎与安慰剂相比均实现了统计学显著的HbA1c降低（两者p < 0.001）。48毫克剂量的血糖降低幅度大于32毫克剂量（p = 0.008）。相对于安慰剂的绝对差异分别为约-0.42%（32毫克）和-0.65%（48毫克），这些变化在与二甲双胍联合使用时具有临床意义。

除了HbA1c之外，齐格利他扎相对于安慰剂显著改善了空腹血浆葡萄糖和餐后2小时血糖，证实了其对空腹和餐后血糖的一致影响。

脂质和代谢效应

齐格利他扎治疗与多个脂质参数的有利变化有关：甘油三酯水平和游离脂肪酸的减少以及高密度脂蛋白胆固醇的增加。这些效应与泛激动剂的PPAR-α活性成分一致，可能代表了单一靶向血糖的药物的优势。主要出版物中详细报告了脂质变化的统计学显著性。

安全性和耐受性

各治疗组的不良事件（AEs）总体发生率相当。值得注意的治疗相关效应包括齐格利他扎组中的轻微体重增加和轻度外周水肿；这些发现与PPAR-γ激活的方向一致。24周期间未报告意外的安全信号，严重的或治疗限制性事件很少见。试验报告中未发现明显的心血管事件增加，但该研究未被设计或持续时间不足以评估主要不良心血管事件（MACE）。

专家评论：解释、优势和局限性

解释
齐格利他扎加入二甲双胍在两个测试剂量下均产生了具有临床意义的HbA1c降低，48毫克剂量的HbA1c降低幅度比安慰剂高出约三分之二个百分点。伴随的甘油三酯、FFA和HDL-C的改善表明了对脂质代谢的互补效应，这是2型糖尿病患者伴发致动脉粥样硬化性血脂异常的有吸引力的属性。

优势
– 随机、双盲、安慰剂对照设计，样本量较大（n = 533），为24周的有效性和耐受性提供了坚实的内部有效性。
– 评估血糖和脂质终点与PPAR泛激动剂的药理学依据一致。
– 剂量比较允许证明血糖疗效的剂量-反应关系。

局限性
– 研究人群为中国患者，治疗时间为24周；其对其他种族群体的适用性和长期安全性尚不确定。
– 短期试验在检测罕见但临床上重要的不良事件方面能力有限，特别是心血管结局、心力衰竭加重、骨骨折或长期体重和脂肪分布的影响。
– 历史背景：双效/泛PPAR激动剂的早期开发项目因安全问题（如液体潴留、心血管事件）而受阻。虽然RECAM报告了可接受的短期安全性特征，但需要更长时间的随访和专门的心血管结局研究来全面了解安全性。

临床背景
当前2型糖尿病的治疗算法不仅强调降糖，还强调减少心血管和肾脏风险。较新的药物类别如SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂已显示出强大的心血管和肾脏结局益处。具有综合血糖和脂质益处的PPAR泛激动剂可以在填补重要空白——尤其是对于伴有血脂异常和胰岛素抵抗的患者——前提是证明长期安全性和心血管中立性或益处。

实际意义和研究议程

短期临床意义
对于在齐格利他扎可用的环境中执业的临床医生，RECAM数据支持考虑将齐格利他扎作为二甲双胍的辅助治疗选项，用于需要额外血糖降低的患者，特别是在伴有血脂异常的情况下。应与患者讨论轻微的体重增加和水肿风险，并谨慎监测液体潴留和心力衰竭的迹象，尤其是在已有心脏疾病的患者中。

所需未来研究
– 更长时间的随机对照试验，涵盖不同人群，以明确血糖和脂质效应的持久性。
– 专门的心血管结局试验（MACE和心力衰竭终点），以评估净心血管益处或风险，鉴于对PPAR靶向药物的历史担忧。
– 与当代药物（如SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂和吡格列酮）的对比试验，以确定齐格利他扎在现代治疗算法中的位置。
– 机制和安全性研究，探讨液体动力学、骨骼健康和脂肪组织分布，以更好地定义不良事件的风险特征。

监管视角
批准和临床应用可能取决于证明可接受的长期心血管安全性特征，以及与已证明心血管和肾脏益处的现有疗法相比的有利效益-风险平衡。

结论

RECAM三期试验显示，在24周内，齐格利他扎加入二甲双胍在2型糖尿病中国患者中产生了统计学显著且具有临床意义的HbA1c改善和对致动脉粥样硬化性脂质的有益影响。在此期间的安全性特征似乎可接受，最显著的不良反应是轻微的体重增加和轻度水肿。这些发现支持进一步开发和更大规模、更长时间的研究——包括心血管结局试验——以及在更广泛、多民族人群中进行评估，以确定齐格利他扎在常规临床实践中的作用。

资助和试验注册

RECAM试验在ClinicalTrials.gov注册（NCT04807348）。资金来源和研究赞助商在主要出版物（Gao L等，Diabetes Obes Metab. 2025）中有报道。

参考文献

1. Gao L, Ji L, Yan X, Cheng Z, Zhang X, Sun W, Ma J, Song W, Liu Y, Lin X, Pang W, Cao H, Chen B, Li Z, Lu X; RECAM Study Group. Efficacy and safety of chiglitazar add-on to metformin in type 2 diabetes mellitus (RECAM study). Diabetes Obes Metab. 2025 Nov;27(11):6243-6253. doi: 10.1111/dom.70009. Epub 2025 Aug 22. PMID: 40842343.
2. American Diabetes Association. Standards of Care in Diabetes—2024. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S1–S200. （标准提供了关于个体化血糖目标和心血管代谢风险管理的当前指导。）
3. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al.; PROactive investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study: a randomized controlled trial. Lancet. 2005;366(9493):1279–1290. （探讨了吡格列酮的心血管结局，并为PPAR-γ激活的安全性考虑提供了信息。）
4. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007;356(24):2457–2471. （荟萃分析突显了TZD的心血管安全问题，强调了新PPAR靶向药物需要结局数据。）