肠易激综合症中慢性内脏疼痛的挑战
肠易激综合症（IBS）仍然是临床实践中最常见且最具挑战性的功能性胃肠疾病之一。IBS的特点是腹痛、腹胀和排便习惯改变的组合，严重影响了全球数百万人的生活质量。尽管其患病率很高，但IBS相关腹痛的管理仍然非常困难。目前的药物治疗方案，从解痉药和抗抑郁药到促分泌药，通常只能提供有限的缓解，并且经常受到系统性副作用的限制。寻找针对内脏高敏感性（IBS的一个标志）的基本病理生理机制的靶向镇痛药，已促使研究人员调查参与痛觉传导的离子通道的作用。
Cav3.2 T型钙通道：一个有希望但难以捉摸的目标
IBS相关疼痛的病理生理学涉及初级传入神经元的外周敏化和内脏信号的中枢处理改变之间的复杂相互作用。在各种分子参与者中，T型钙通道，尤其是Cav3.2亚型，已成为研究的重点。这些低电压激活通道在调节神经元兴奋性和疼痛信号传导中起着关键作用。动物模型实验研究和人体组织数据表明，T型通道活性或表达的增加与IBS中观察到的内脏高敏感性有关。因此，抑制这些通道被认为是一种可能有效的策略，可以缓解慢性内脏疼痛。乙琥胺是一种传统上用于治疗失神发作的药物，已知可以抑制T型钙通道，为在临床环境中测试这一假设提供了独特的机会。
研究设计：IBSET随机临床试验
IBSET试验是一项概念验证、多中心、双盲、安慰剂对照的随机临床试验，旨在评估乙琥胺对IBS相关腹痛的治疗潜力。该试验在法国10家大学医院的胃肠病科进行，招募了符合严格的罗马IV标准的IBS成人患者。为了确保有显著临床需求的研究人群，参与者需要在7天导入期内平均腹痛强度至少为4分（满分10分）。经过筛选阶段后，124名患者被随机分配接受每日一次的乙琥胺或匹配的安慰剂，持续12周。主要终点是应答者率，这是一个复合指标，定义为平均腹痛强度降低至少30%，同时主观全球评估（SGA）的缓解评分至少为4分（表明患者感到显著或完全缓解）。
关键发现：疗效和安全性概况
2022年初试验完成后进行的意向治疗分析结果明确但令人失望。两组的应答者率没有显著差异：乙琥胺组为26.6%（64名患者中的17名），安慰剂组为23.3%（60名患者中的14名）。相对风险计算为1.14（95%置信区间，0.61-2.11），表明与安慰剂相比无统计学显著优势。此外，次要结局指标，包括总体IBS症状严重程度和健康相关生活质量测量，也未显示使用乙琥胺有任何有意义的改善。
耐受性和不良事件
除了缺乏疗效外，乙琥胺在这个人群中的安全性概况引起了重大关注。乙琥胺的耐受性明显低于安慰剂。乙琥胺组的停药率为安慰剂组的近两倍（46.9% vs. 21.7%；P = 0.003）。试验期间共报告了463例不良事件，其中56.4%被认为是由于研究药物引起的。最常见的副作用包括头痛、睡眠障碍和恶心。这种高负担的不良事件可能是高脱落率的原因，并进一步复杂化了将这种特定药物用于慢性、非恶性疾病如IBS的可能性。
专家评论和临床解读
乙琥胺在IBSET试验中未能证明疗效，为转化医学提供了一个重要的教训。虽然支持T型钙通道抑制作为内脏疼痛治疗方法的临床前证据是强有力的，但将这些发现转化为人类临床试验仍然是一个重大障碍。有几个因素可能解释这些结果。首先，乙琥胺是一种相对不具选择性的T型通道阻滞剂。它对其他通道的活性或其系统分布可能导致显著的副作用，掩盖了任何潜在的镇痛益处。其次，实现有意义的内脏镇痛所需的人类剂量可能超过了中枢神经系统可耐受的剂量，正如高头痛和睡眠障碍发生率所表明的那样。
IBS中的安慰剂效应
值得注意的是，本试验中观察到的安慰剂应答率为23.3%。虽然这在IBS临床试验的预期范围内（通常看到的安慰剂应答率为20%至40%），但它强调了在一种心理因素和医患关系在症状感知中起重要作用的疾病中，证明新治疗方法的优越性是多么困难。
结论和未来方向
总之，这项随机临床试验的结果不支持使用乙琥胺来管理IBS相关腹痛。该药物未能达到其主要疗效终点，并且与高发的不良事件和治疗中断有关。然而，这些结果不应被视为完全否定T型钙通道作为治疗目标。相反，它们突显了开发更具选择性和更好耐受性的T型钙通道调节剂的迫切需求。未来的研究应集中在特异性靶向Cav3.2亚型且中枢神经系统穿透性最小的化合物上，这可能为数百万寻求缓解肠易激综合症致残性疼痛的患者提供更有利的疗效-安全性比。
资金来源和ClinicalTrials.gov
本研究得到了法国卫生部的资助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT02973542。
