亮点
- 在一项涉及337名参与者的多中心随机对照试验中，每天1克黄连素持续六个月未能显著减少与安慰剂组相比的内脏脂肪组织（VAT）面积或肝脏脂肪含量。
- 黄连素治疗导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）和高敏C反应蛋白（hs-CRP）显著降低。
- 黄连素的安全性极佳，不良事件发生率与安慰剂组相当。
- 事后分析表明，基线炎症水平较高的患者可能从黄连素中获得更大的降脂益处。
引言：MASLD的代谢挑战
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），以前称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），已成为全球健康流行病，与肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常密切相关。MASLD发病机制的核心是内脏脂肪组织（VAT）的积累，这是促炎细胞因子和游离脂肪酸的主要来源，驱动肝脏脂肪变性和全身代谢功能障碍。尽管其患病率很高，但MASLD的药物治疗选择仍然有限，促使研究人员探索具有代谢潜力的植物化合物。
黄连素是一种存在于多种传统药用植物中的异喹啉生物碱，作为潜在的治疗剂已引起广泛关注。通常被媒体称为“天然二甲双胍”，黄连素在临床前研究中显示出激活腺苷一磷酸激活的蛋白激酶（AMPK）和抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）的能力。尽管先前的初步研究表明黄连素在减重和减少肝脏脂肪方面有好处，但在非糖尿病人群中缺乏大规模、严谨的临床证据。BRAVO（黄连素和非糖尿病肥胖及MASLD患者的内脏脂肪）试验旨在为此特定人群提供确切的疗效证据。
BRAVO试验：研究设计和方法学
BRAVO试验是一项在中国11家医院进行的多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验。该研究在2023年7月至12月期间招募了337名无糖尿病且患有肥胖和MASLD的个体。参与者必须具有至少28 kg/m²的体重指数（BMI）或25 kg/m²的BMI并伴有腰围增加，同时确诊为MASLD。
参与者以1:1的比例随机分配接受口服黄连素（1 g/d，分两次每次0.5 g服用）或匹配的安慰剂，为期六个月。主要终点是通过计算机断层扫描（CT）精确测量的内脏脂肪组织面积的相对百分比变化和肝脏脂肪含量的绝对变化。次要终点包括血糖指标、血脂谱（LDL-C、甘油三酯、ApoB）和炎症标志物如高敏C反应蛋白（hs-CRP）的变化。分析遵循意向治疗原则，确保所有随机分组的参与者都纳入疗效和安全性的评估。
主要结果：内脏脂肪和肝脏脂肪变性
BRAVO试验的结果呈现了黄连素代谢影响的复杂图景。关于主要结果，研究未能达到其主要的脂肪减少目标。在为期六个月的干预结束时，黄连素组和安慰剂组在内脏脂肪组织面积或肝脏脂肪含量方面没有统计学上的显著差异。
内脏脂肪组织（VAT）
黄连素组与安慰剂组相比，VAT面积的平均相对变化为1.4%（97.5% CI，-2.4%至5.2%）。这一结果表明，黄连素在半年的研究期间并未促进更多的内脏脂肪损失。
肝脏脂肪含量
同样，黄连素组与安慰剂组相比，肝脏脂肪含量的绝对变化也没有显著改善（0.9% [97.5% CI, -0.4%至2.1%]）。这些发现挑战了黄连素可以在不进行热量限制或强化生活方式改变的情况下作为主要减重或肝脏去脂剂的观点。
次要结果：血脂、载脂蛋白和炎症
尽管主要终点为阴性，次要结果揭示了黄连素在其他代谢健康领域的显著临床益处。黄连素在改善参与者的脂质组学和炎症特征方面表现出明显且具有统计学意义的优势。
血脂谱改善
黄连素组的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著下降，比安慰剂组低-7.72 mg/dL（95% CI, -13.13至-1.93）。此外，载脂蛋白B（ApoB），一个重要的致动脉粥样硬化风险标志物，在黄连素组减少了-3.42 mg/dL（95% CI, -6.33至-0.51）。这些结果与黄连素介导的PCSK9抑制作用一致，后者增加了肝细胞上低密度脂蛋白受体的表达。
系统性炎症
最显著的发现之一是高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平的降低。接受黄连素治疗的个体的hs-CRP水平显著低于安慰剂组（-0.072 mg/dL [95% CI, -0.140至-0.004]）。事后分析进一步表明，这种抗炎效果在基线hs-CRP水平较高的参与者中最为明显。这表明黄连素可能对基线炎症负担较高的患者特别有益，这是MASLD进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的一个常见特征。
安全性和耐受性
黄连素每天1克剂量的安全性极佳。试验报告的药物依从率很高——黄连素组为90.3%，安慰剂组为90.7%。包括胃肠道症状在内的不良事件发生率在两组之间相似。未发现与干预措施相关的严重不良事件，证实黄连素在这种人群中长期使用是一种耐受性良好的补充剂。
临床讨论：调和混合的代谢信号
BRAVO试验提供了高质量的证据，澄清了黄连素在代谢治疗中的作用。它未能减少脂肪（VAT和肝脏脂肪）与改善血脂和炎症的成功之间的脱节需要更密切的临床检查。
脂肪减少效果的缺失可能是由于剂量或研究人群的原因。虽然每天1克是一个标准剂量，但一些先前显示减重效果的研究使用了更高的剂量或结合了其他生活方式干预措施。此外，在无糖尿病的个体中，黄连素影响的代谢途径可能不足以克服维持脂肪储存的稳态机制，而没有伴随的热量赤字。
然而，LDL-C和hs-CRP的显著降低表明黄连素仍然是减少心血管风险的重要工具。由于心血管疾病是MASLD患者的主要死亡原因，黄连素的降脂和抗炎特性提供了有意义的临床优势，即使在没有直接减少肝脏脂肪的情况下也是如此。这些发现支持将黄连素作为代谢综合征背景下血脂异常和亚临床炎症的辅助治疗。
专家评论
BRAVO试验提醒我们，临床结果并不总是与生化预期一致。虽然黄连素激活AMPK理论上应促进脂质氧化和脂肪减少，但这项为期6个月的RCT的临床现实表明，其主要优势在于其PCSK9抑制作用和抗炎特性。对于临床医生而言，这意味着黄连素或许应更多地被视为代谢调节剂和降脂剂，而不是减肥药。
结论
在这项针对无糖尿病且患有肥胖和MASLD的个体的多中心随机临床试验中，6个月每天1克黄连素治疗未能减少内脏脂肪组织面积或肝脏脂肪含量。然而，它在降低LDL-C、ApoB和hs-CRP方面表现出明确的益处，尤其是在基线炎症水平较高的患者中。凭借极佳的安全性，黄连素仍然是管理代谢功能障碍的心血管和炎症方面的可行选择，尽管不应将其视为减少脂肪或肝脏脂肪变性的主要治疗方法。
资助和ClinicalTrials.gov
本研究得到了国家科技重大专项和各地区卫生研究基金的支持。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT05647915。
参考文献
Lei L, Wang B, Zhao L, 等. 黄连素和无糖尿病肥胖及MASLD患者的内脏脂肪：一项随机临床试验。JAMA Netw Open. 2026;9(1):e2554152. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.54152
