亮点
BCMA导向的序列和碱基优化的mRNA封装在新一代可离子化脂质纳米颗粒（LNPs）中，能够诱导树突状细胞摄取，激活BCMA特异性CD8+细胞毒性T淋巴细胞，并选择性杀伤BCMA+多发性骨髓瘤细胞，无论是在体外还是小鼠模型中。与TLR3激动剂聚(I:C)共封装或共给药可以增强免疫原性。临床转化需要密切关注患者免疫状态、相对于BCMA靶向治疗的时间安排以及监测浆细胞耗竭的安全性。
背景：疾病负担和治疗原理
多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞恶性肿瘤，其特征是骨髓浸润、终末器官损伤、反复复发和累积免疫缺陷。尽管在蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、单克隆抗体、抗体-药物偶联物和CAR T细胞方面取得了显著的治疗进展，但对大多数患者而言，MM仍然难以治愈，且以响应和复发的循环为标志。B细胞成熟抗原（BCMA；TNFRSF17）是一种在正常和恶性浆细胞上高表达的膜蛋白，是CAR T细胞、双特异性抗体和抗体-药物偶联物验证的抗原靶点。
治疗性癌症疫苗旨在通过在免疫原性环境中递送肿瘤抗原来启动或增强适应性抗肿瘤免疫。mRNA-LNP疫苗在预防SARS-CoV-2方面的快速成功重新点燃了对mRNA平台用于癌症免疫治疗的兴趣，因为它们具有快速制造能力、能够在原位表达天然抗原以及在递送到抗原呈递细胞（APCs）时诱导体液和细胞反应的能力。Dutta等人的临床前研究（Blood 2025）评估了一种BCMA编码的mRNA疫苗，该疫苗封装在具有脾脏趋向性的新一代LNPs中，并在体外和小鼠模型中评估了其免疫原性和抗骨髓瘤活性。与此相辅的是，关于MM疫苗接种的当代综述强调了该人群中明显的免疫功能障碍以及预防性疫苗接种策略的实际考虑因素（Martino等，Eur J Haematol 2025）。
研究设计（临床前）
核心临床前研究开发了一种序列和碱基优化的mRNA，编码BCMA并封装在一种基于可离子化脂质的LNP中，设计用于增强脾脏积累。一种合成的双链RNA TLR3激动剂，聚肌苷酸:聚胞苷酸[聚(I:C)]，也被配制成LNPs并作为佐剂测试，以放大先天免疫激活。
关键实验要素包括：
– 体外研究LNPs被树突状细胞（DCs）摄取及其随后的激活情况。
– 功能测定评估BCMA特异性CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的增殖和激活，以及CTL介导的BCMA+ U266骨髓瘤细胞和CD138+患者来源的MM细胞的裂解。特异性通过BCMA敲除U266细胞和CD138-骨髓细胞进行测试。
– 在C57BL/6J和C57BL/KaLwRijHsd小鼠中进行的体内免疫原性和抗肿瘤活性研究。小鼠研究使用过表达BCMA的5TGM1骨髓瘤细胞来评估抗原特异性杀伤和肿瘤生长抑制。
– 免疫相关评估，包括DC激活、BCMA特异性CD8+ T细胞四聚体染色以及聚(I:C)共给药的影响。
没有报告临床（人类）试验数据；结果仅限于临床前免疫和肿瘤终点。
主要发现和详细结果
树突状细胞递送和启动
– BCMA-mRNA LNPs在体外被DCs有效内化，并诱导了与抗原呈递能力一致的成熟/激活标志物。脾脏靶向LNP化学增加了抗原在淋巴组织中的沉积，促进了DC的参与。
BCMA特异性CD8+ T细胞诱导和功能
– 疫苗接种在体外和小鼠脾脏中诱导了BCMA特异性CD8+ T细胞的增殖和激活，通过四聚体染色和功能测定量化。
– 这些CTL表现出抗原特异性细胞毒性：它们裂解了BCMA+ U266骨髓瘤细胞和原代CD138+患者MM细胞，但不裂解BCMA敲除U266细胞或CD138-骨髓细胞，支持抗原特异性。
体内抗肿瘤活性
– 接种疫苗的小鼠产生了可测量的BCMA特异性CD8+反应，并显示出对过表达BCMA的5TGM1细胞的选择性杀伤。
– 在携带BCMA过表达5TGM1肿瘤的C57BL/KaLwRijHsd小鼠中，BCMA-mRNA LNP疫苗显著抑制了肿瘤生长并延缓了进展，与对照组相比。
– 聚(I:C)的共给药增强了DC激活，增加了BCMA特异性CTL反应的幅度，并改善了肿瘤生长抑制效果。
安全性和特异性
– 临床前特异性数据显示选择性靶向BCMA表达的恶性浆细胞；然而，这些研究未捕捉到长期免疫后遗症，如持续性低丙种球蛋白血症、自身免疫或对正常浆细胞隔室的影响，在临床上相关的模型中。
效应量和统计显著性
– 源文章报告了接种疫苗组与对照组动物中四聚体+ CD8+ T细胞和肿瘤生长延迟的统计学显著增加；确切的效应量、置信区间和p值在原始出版物（Dutta等，Blood 2025）中呈现。
专家评论：解释、优势和局限性
为什么这种方法令人信服
– 抗原选择：BCMA是浆细胞上的谱系限制性抗原，已通过CAR T和双特异性策略临床验证，为靶向疫苗提供了强有力的生物学依据。
– 平台优势：mRNA-LNP疫苗可以快速制造，允许全长抗原表达（可能呈现多个表位），并且可以通过佐剂或靶向脂质化学工程化以促进APC摄取。
– 组合潜力：与先天免疫激动剂（如聚(I:C)）共配方可以增强交叉启动和CTL诱导，这通常是克服肿瘤微环境耐受性的必要条件。
关键局限性和转化挑战
– 免疫抑制宿主：MM患者有低丙种球蛋白血症、T细胞和B细胞功能障碍以及治疗相关淋巴细胞减少（如Martino等所述），这些因素可能会削弱疫苗免疫原性。临床前小鼠模型无法完全再现人类MM中的慢性免疫功能障碍。
– 靶向效应：BCMA在正常浆细胞上表达。强效的BCMA特异性CTL可能会耗尽残留的正常浆细胞，从而加剧低丙种球蛋白血症和感染风险；这需要监测，并可能需要免疫球蛋白替代策略。
– 抗原丢失/逃逸：肿瘤异质性和抗原下调是单一抗原疗法（包括CAR T细胞）的既定耐药机制；针对单一抗原的疫苗可能会选择出BCMA低表达的克隆，除非结合更广泛的抗原靶向。
– 与现有BCMA靶向疗法的相互作用：先前或同时暴露于BCMA定向抗体、ADC或CAR T细胞可能会影响抗原密度、免疫库和疫苗效力。相对于自体干细胞移植（ASCT）、CAR T或ADC治疗的最佳顺序尚不清楚。
– 安全性和持久性：临床前疗效不能保证持久的临床反应。必须在1期研究中评估免疫相关不良事件、细胞因子释放现象和长期免疫调节。
临床开发考虑事项
– 患者选择：免疫分析（例如，CD19+ B细胞和CD4+ T细胞计数）可以识别更有可能响应的患者，如MM疫苗文献所述。
– 时间安排：在疾病负担较低（最小残留病）或自体干细胞移植后免疫重建的情况下，疫苗接种可能更具免疫原性，此时疫苗反应性往往恢复。
– 组合策略：疫苗接种可以与检查点阻断结合以增强CTL功能，与免疫调节药物结合以偏斜T细胞分化，或作为多抗原疫苗的一部分以减少逃逸。
– 终点：早期阶段试验应优先考虑安全性和免疫原性（四聚体测定、ELISPOT、单细胞表型），并探索临床终点（响应率、MRD、PFS）。
结论和下一步
临床前数据支持BCMA-mRNA LNP疫苗作为MM的一种有前途的治疗方式，能够诱导具有选择性细胞毒性的BCMA特异性CD8+ T细胞。然而，临床转化必须面对MM患者的严重免疫抑制环境、潜在的靶向正常浆细胞耗竭以及已经包括几种BCMA定向药物在内的复杂治疗格局。
在广泛临床应用之前推荐的下一步措施：
– 1期首次人体试验，重点关注安全性、剂量寻找和免疫原性，选择经过仔细筛选的患者队列（例如，有可测量疾病的患者但T细胞计数正常或早期复发的患者）。
– 伴随免疫分析的相关研究（CD4+、CD8+、CD19+计数），评估体液免疫和免疫球蛋白支持的需要，以及对抗原丢失变异的连续监测。
– 评估组合策略（佐剂、检查点抑制剂、多抗原构建）并探索相对于自体干细胞移植和BCMA定向治疗模式的最佳顺序。
如果临床试验确认了可接受的安全性和有意义的临床活性，BCMA-mRNA疫苗可能成为增强MM细胞免疫的灵活、快速适应的平台，特别是作为旨在实现持续疾病控制的组合免疫策略的一部分。
资金和clinicaltrials.gov
资金：资金来源和披露信息在原始出版物（Dutta D等，Blood 2025）中提供。ClinicalTrials.gov：截至出版时，尚未报告BCMA-mRNA LNP疫苗的首次人体研究；需要进行临床注册和正式的早期阶段试验方案。
参考文献
Dutta D, Liu J, Wen K, Ray A, Salatino A, Liu X, Gulla A, Hideshima T, Song Y, Anderson KC. BCMA-mRNA疫苗是多发性骨髓瘤的一种有前途的治疗方法。Blood. 2025年11月6日；146(19):2322-2335. doi: 10.1182/blood.2025028597. PMID: 40700574.
Martino EA, Vigna E, Bruzzese A, Amodio N, Lucia E, Olivito V, Labanca C, Caserta S, Mendicino F, Morabito F, Gentile M. 多发性骨髓瘤的疫苗接种：挑战与策略。Eur J Haematol. 2025年10月；115(4):334-343. doi: 10.1111/ejh.70013. Epub 2025年7月26日。PMID: 40716013; PMCID: PMC12402834.
关于BCMA靶向疗法和疫苗平台的其他推荐阅读见上述原始文章。
