引言
对于治疗首次精神病发作（FEP）的临床医生而言，从急性稳定期过渡到长期维持治疗是最具挑战性的阶段之一。虽然抗精神病药物是急性治疗的基石，但最佳的维持治疗持续时间仍然是一个激烈争论的话题。传统指南通常建议在缓解后至少持续服药一到两年以预防复发。然而，关于代谢副作用、认知迟钝以及‘多巴胺超敏’的担忧导致研究人员探索早期减量或停药（DRD）是否能带来长期的功能优势。最近发表的HAMLETT（Handling Antipsychotic Medication Long-Term Evaluation of Targeted Treatment）研究提供了关键的高级证据，有助于解决这一临床难题。
亮点
1. 短期脆弱性
在缓解后的第一年内进行早期减量或停药（DRD）与显著更高的复发风险（OR 2.84）和短暂的患者报告生活质量下降有关。
2. 长期功能获益
尽管早期出现挫折，DRD组患者在第三年和第四年的研究者评估全球功能（GAF）评分明显优于维持治疗组。
3. 学习体验假说
由于在第一年后两组的药物剂量变得相当，DRD的长期获益可能不仅归因于较低的药物水平，而是患者通过‘学习体验’来更好地管理其精神病易感性。
4. 关键安全考虑
临床医生必须保持警惕；研究发现DRD组的自杀率较高，强调了剂量减少是一种高风险策略，需要密切监测。
背景与疾病负担
首次精神病发作通常影响青少年晚期或成年早期的个体，这是教育、职业建立和社会融合的关键发展阶段。虽然抗精神病药物在抑制幻觉和妄想等阳性症状方面非常有效，但它们对功能恢复（即工作、社交和独立生活的能力）的长期影响尚不明确。之前的里程碑研究，如Wunderink等人进行的7年随访，表明早期减量可能导致更好的长期恢复率。然而，随后的试验结果相互矛盾，许多精神科医生因复发的毁灭性影响而对偏离维持治疗方案持谨慎态度。HAMLETT试验旨在通过提供大规模、实用的DRD评估来解决这些差异，从而在现代临床环境中进行评估。
研究设计
HAMLETT研究是一项单盲实用随机临床试验，涉及荷兰26个专门的精神病单位。该研究纳入了347名已从FEP中缓解的患者。参与者按1:1的比例随机分为两组：早期DRD组（在缓解后12个月内减量/停药）和维持治疗组（至少持续服药12个月）。
主要终点是通过世界卫生组织残疾评估计划2.0（WHODAS-2）评估的患者报告功能。次要结局包括研究者评估全球功能（GAF）、生活质量（QoL）、症状严重程度（PANSS）、复发率和严重不良事件。该设计允许全面了解患者体验，结合主观报告和客观临床评估，为期四年。
主要发现
初始挑战：第一年
随机分组后的第一年突显了激进药物减量的风险。DRD组患者的复发风险增加了近三倍（比值比，2.84；95% CI，1.08至7.66；P = .04）。这种临床不稳定反映在生活质量评分上，DRD组在这一初期阶段显著较低（β = -3.31；P = .03）。有趣的是，主要结局指标——患者报告的WHODAS-2——在两组之间没有显著差异，这表明患者对其残疾的认知与临床症状负担之间可能存在差异。
功能转折点：第三年和第四年
随着研究的进展，一个令人信服的趋势出现了。在第三年和第四年，早期DRD组开始在功能领域超越维持治疗组。研究者评估的GAF评分在第三年（β = 3.61；P = .03）和第四年（β = 6.13；P = .003）显著高于DRD组。此外，在第四年时，症状严重程度（PANSS）有改善的趋势（趋势P = .06）。
剂量悖论
HAMLETT试验的一个关键发现是在第一年末，两组的药物剂量变得大致相当。这意味着DRD组的长期功能优越性不能归因于较低的‘药物负荷’或当前副作用的减少。相反，研究人员认为存在一种心理或行为机制：通过早期尝试减量，患者可能被迫发展出更好的应对策略，识别复发的早期预警信号，并在管理心理健康方面发挥更积极的作用。这种‘赋能’或‘学习效应’似乎赋予了长期的韧性，而传统的维持治疗可能会无意中延迟这一点。
安全性和不良事件
虽然总体严重不良事件（SAE）在两组之间相似，但研究记录了一项令人警醒的死亡统计。DRD组中有三例确认的自杀死亡，而维持治疗组有一例。虽然样本量太小，无法就自杀风险得出确定的统计结论，但这一发现提醒人们，复发在精神分裂症谱系障碍中的潜在后果。临床医生必须权衡DRD的长期功能前景与临床不稳定的即时生命威胁风险。
专家评论
HAMLETT试验代表了个性化精神病学的重要进展。数据表明，我们可能需要重新定义FEP治疗的‘成功’。如果我们的目标仅仅是防止复发，维持治疗仍然是金标准。然而，如果我们的目标是功能恢复和自主性，监督下的早期减量尝试可能对部分患者有益。
机制上，‘学习体验’假说与恢复导向护理的原则一致。当患者参与减少药物的决策时，他们往往对自己的精神状态更加敏感。然而，这一策略并非没有风险。DRD组的复发率增加和观察到的自杀案例表明，剂量减少不应成为普遍推荐，而应是一个仔细监测的共同决策过程。未来的研究应重点识别生物标志物或临床特征——如认知储备或社会支持水平——以预测哪些患者在减量后最有可能茁壮成长。
结论
HAMLETT试验为首次精神病发作的长期管理提供了细致的地图。它证实了虽然早期抗精神病药物减量或停药在短期内会付出高昂的代价，包括复发和生活质量下降，但它可能为几年后的更好功能恢复铺平道路。这一获益即使在药物剂量相等后仍然存在，表明减量本身可能是一种促进韧性的治疗干预。临床医生被鼓励与患者进行透明、基于证据的讨论，平衡维持治疗的即时安全性与功能独立的长期潜力。
资金来源和试验注册
本试验由荷兰健康研究与发展组织（ZonMw）资助。试验注册号：EudraCT编号2017-002406-12。
参考文献
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