引言：ITP中的持久缓解探索
免疫性血小板减少症（ITP）是一种复杂的自身免疫性疾病，其特征是血小板破坏加速和血小板生成不足。数十年来，治疗领域主要由皮质类固醇主导，随后转向二线治疗，如脾切除术、利妥昔单抗和血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）。虽然像艾曲波帕这样的TPO-RA通过提供高反应率彻底改变了管理，但通常需要无限期给药以维持安全的血小板计数。这种慢性依赖对患者和医疗系统造成了重大负担，突显了对能够诱导长期、无治疗缓解的疗法的迫切需求。
最近发表在《新英格兰医学杂志》上的VAYHIT2试验研究了一种新策略：将TPO-RA艾曲波帕与短疗程的伊那鲁单抗（一种新一代B细胞耗竭单克隆抗体）联用。这种方法旨在同时提供即时的血小板支持和深度免疫重置，可能使患者在保持稳定血小板计数的同时停药。
VAYHIT2试验亮点
- 伊那鲁单抗与艾曲波帕联合使用显著增加了12个月内无治疗失败的概率（9毫克组为54%，安慰剂组为30%）。
- 接受伊那鲁单抗组合治疗的患者治疗失败的时间显著更长，9毫克剂量的危险比为0.55。
- 在6个月内无需救援治疗的情况下，显著更高比例的患者实现了稳定反应。
- 该组合的安全性总体上可管理，但与安慰剂相比，较高剂量的伊那鲁单抗与严重不良事件的增加有关。
疾病负担及当前治疗的局限性
在临床实践中，ITP不仅仅是一个数字游戏；它是一种具有显著发病率的疾病，表现为疲劳、出血风险和波动的血小板计数带来的心理负担。一线糖皮质激素有效，但很少能提供持久的缓解，且其长期使用受到多种副作用的限制。TPO-RA已进入二线治疗，作为高效药物，但它们作为维持治疗而非治愈。当TPO-RA停药时，血小板计数往往会回到基线水平。传统B细胞耗竭剂利妥昔单抗仅在约20-30%的患者中提供5年的缓解。因此，医学界寻求“双重打击”——一种既能刺激生产又能同时抑制异常免疫反应的组合。
研究设计：VAYHIT2第3期框架
VAYHIT2试验是一项第3期、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估伊那鲁单抗与艾曲波帕联合使用的有效性和安全性。该研究纳入了152名原发性ITP成人患者，这些患者要么复发，要么对一线糖皮质激素无反应。参与者按1:1:1的比例随机分配至三个不同的组：
实验组
- 组1：伊那鲁单抗（9毫克/千克）每月一次，共4个月+每日艾曲波帕。
- 组2：伊那鲁单抗（3毫克/千克）每月一次，共4个月+每日艾曲波帕。
- 组3：安慰剂每月一次，共4个月+每日艾曲波帕。
重要的是，在满足特定血小板稳定性标准的患者中，艾曲波帕剂量在第24周逐渐减少并最终停药。这一设计允许研究人员评估在TPO-RA停药后，短疗程的伊那鲁单抗是否能维持缓解。
终点
主要终点是无治疗失败（FTF），这是一个复合指标，包括血小板计数在8周后降至30×10⁹/升以下、开始救援或新治疗或无法停用艾曲波帕。关键次要终点是在6个月时的稳定反应，定义为在第19周至第25周之间至少75%的测量值中维持≥50×10⁹/升的血小板计数。
机制洞察：为什么选择伊那鲁单抗？
伊那鲁单抗不仅仅是另一种利妥昔单抗。虽然利妥昔单抗靶向CD20，但伊那鲁单抗靶向B细胞激活因子（BAFF）受体。它具有双重作用机制：通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）直接耗竭B细胞，并同时阻断BAFF受体信号通路，这对B细胞生存和成熟至关重要。通过靶向BAFF受体，伊那鲁单抗可能更有效地耗竭产生病理性自身抗体的B细胞亚群，从而可能导致比传统药物更深刻和持久的免疫系统重置。
关键发现：改善的持久性和反应
VAYHIT2试验的结果为这种联合疗法的有效性提供了令人信服的证据。在12个月时，两个伊那鲁单抗组的无治疗失败概率显著高于安慰剂组。
主要结果
- 9毫克伊那鲁单抗组：54% FTF（95% CI，39至67）
- 3毫克伊那鲁单抗组：51% FTF（95% CI，36至64）
- 安慰剂组：30% FTF（95% CI，18至43）
治疗失败的危险比分别为0.55（P=0.04）和0.58（P=0.045），表明当伊那鲁单抗加入治疗方案时，治疗失败的风险减少了近45%。
次要和稳定反应
在6个月时，9毫克伊那鲁单抗组在稳定反应方面优于安慰剂组（62% vs. 39%，P=0.045）。这表明较高剂量的伊那鲁单抗在艾曲波帕减量或已停药的关键时期特别有效于稳定血小板计数。
安全性和耐受性考虑
三组之间的不良事件总频率相似，表明添加伊那鲁单抗不会大幅改变ITP治疗的即刻安全性。然而，临床医生必须注意严重不良事件（SAE）的差异。9毫克组的SAE率为16%，而3毫克组为6%，安慰剂组为4%，这需要谨慎选择患者并进行监测。这类试验中的大多数SAE与感染或输液相关反应有关，强调在使用强效B细胞耗竭剂时需要警惕。
专家评论和临床意义
VAYHIT2试验代表了ITP管理中向更加主动、治愈意图策略的转变。历史上，临床医生遵循逐步方法，只有在其他治疗失败时才添加疗法。这项试验表明，早期联合治疗——使用B细胞耗竭剂和TPO-RA——可以产生比单独使用TPO-RA更好的长期结果。
然而，仍有许多问题悬而未决。试验对治疗失败的定义是复合的，虽然反映了临床现实，但伊那鲁单抗对长期（多年）无治疗缓解的具体影响仍在表征中。此外，9毫克组较高的严重不良事件发生率表明毒性存在剂量-反应关系，必须权衡其相对于3毫克剂量的边际疗效增益。在实践中，血液学家可能需要平衡对“治愈”的渴望与免疫抑制相关并发症的风险。
结论：ITP管理的新篇章
VAYHIT2试验成功证明，将短疗程的伊那鲁单抗与艾曲波帕联合使用，为二线ITP患者提供了优于艾曲波帕单药治疗的更优和更持久的反应。通过延长治疗失败时间和增加TPO-RA停药后的稳定反应可能性，伊那鲁单抗为寻求超越慢性维持治疗目标的临床医生提供了一个有前景的工具。随着我们继续前进，进一步的数据关于长期安全性和这种组合的最佳时机对于完善其在血液学武器库中的角色至关重要。
资助和注册
该研究由诺华公司资助。ClinicalTrials.gov编号：NCT05653219。
