亮点
– APOSTEL 8试验将755名孕30+0至33+6周先兆早产的女性随机分配至静脉注射阿托西班组或安慰剂组，主要复合终点包括围产期死亡率和六种严重新生儿发病率，结果显示阿托西班无优效性（RR 0.90，95% CI 0.58–1.40）。
– 新生儿死亡在两组中均罕见（0.7% vs 0.9%）；母体不良事件和母体死亡率无差异。
– 这些发现挑战了在此孕周范围内常规使用阿托西班的标准做法，并支持更选择性的、个体化的应用，特别是在可能立即获益的情况下（例如需要完成糖皮质激素疗程或宫内转运）。
背景和临床背景
早产仍然是全球新生儿发病率和死亡率的主要原因。先兆早产的管理旨在减少即刻分娩，从而允许进行改善新生儿结局的干预措施：如给予产前糖皮质激素以加速胎儿肺成熟，硫酸镁用于极早早产前的神经保护，以及转至适当的新生儿病房。宫缩抑制剂是用于暂时抑制子宫收缩的药物，许多国际机构建议对选定患者使用这些药物，以延迟分娩足够时间进行这些干预或母体转运。
阿托西班是一种在许多国家批准用于宫缩抑制的催产素受体拮抗剂。先前的试验和系统评价显示，宫缩抑制剂（包括阿托西班）可以短期延长妊娠；然而，缺乏强有力的证据表明宫缩抑制可以改善新生儿发病率或死亡率。APOSTEL 8试验旨在测试阿托西班是否能改善在孕30+0至33+6周先兆早产时使用的临床有意义的新生儿结局。
研究设计和方法
APOSTEL 8是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的优效性试验，在荷兰、英格兰和爱尔兰的26家医院进行。符合条件的女性年龄在18岁及以上，单胎或双胎妊娠，出现孕30+0至33+6周先兆早产。在书面知情同意后，参与者按1:1比例（按中心分层）随机分配接受静脉注射阿托西班或安慰剂。
预设的主要终点是围产期死亡率（死产和产后28天内的死亡）和六种严重新生儿发病率的复合终点。次要终点包括复合终点的各个组成部分、总体新生儿住院时间、呼吸支持需求和母体不良事件。分析遵循意向治疗原则，治疗效果以相对风险（RR）和95%置信区间（CI）表示。该试验已前瞻性注册（EudraCT 2017-001007-72；荷兰试验注册号NL-OMON54673），由ZonMw资助。
关键发现
从2017年12月4日至2023年7月24日，共755名参与者被随机分配，752名参与者纳入意向治疗分析（阿托西班组n=375，安慰剂组n=377）。主要结局数据可用于884名婴儿（包括双胞胎）：阿托西班组449名婴儿，安慰剂组435名婴儿。
阿托西班组449名婴儿中有37名（8.2%）发生主要复合终点事件，安慰剂组435名婴儿中有40名（9.2%）（RR 0.90；95% CI 0.58–1.40）。这一效应估计值与轻微减少或无影响相容；置信区间跨越1，试验未达到预设的优效性阈值。阿托西班组有3例婴儿死亡（0.7%），安慰剂组有4例（0.9%）（RR 0.73；95% CI 0.16–3.23）。临床评估认为所有死亡均不太可能与研究药物相关。
两组间母体不良事件相似，且无母体死亡。作者报告在复合终点包含的各单独新生儿发病率方面无显著差异，总体安全性信号为中性。
解释和临床意义
APOSTEL 8提供了高质量的随机证据，表明在孕30+0至33+6周先兆早产时常规使用阿托西班与安慰剂相比，不能改善具有临床意义的围产期死亡率和严重新生儿发病率的复合终点。缺乏明确的新生儿获益质疑了在此孕周范围内标准化、全面使用阿托西班的做法。
有几项实际意义：
- 重新考虑晚期先兆早产的常规宫缩抑制：临床医生和指南委员会在推荐孕30-34周使用阿托西班时应考虑本试验中未显示新生儿获益的情况。如果使用宫缩抑制，应记录明确的理由（例如，使尚未接受糖皮质激素的妇女能够完成完整的疗程，或使母体安全转运至更高水平的新生儿设施）。
- 个体化决策：宫缩抑制的主要目标是新生儿获益，而不仅仅是延长妊娠。考虑孕周、宫颈状态、胎儿状况、新生儿护理可用性、糖皮质激素给药的紧迫性和母体偏好进行共享决策是必不可少的。
- 特定情况下选择性使用仍然合理：该试验未直接涉及极早早产（<30周）的情况，此时新生儿风险更高，宫缩抑制（如糖皮质激素、硫酸镁、转运）带来的潜在绝对获益更大。试验也未否定在存在明确短期目标时（例如，完成糖皮质激素疗程或稳定母体转运）使用宫缩抑制的合理性。
试验的优势和局限性
APOSTEL 8的优势包括严格的随机化和盲法、国际多中心开展、纳入单胎和双胎、具有临床意义的复合主要终点和意向治疗分析。试验关注了一个实践差异较大的孕周窗口中的实用性和政策相关问题。
需要考虑的局限性：
- 事件发生率和样本量：观察到的主要事件频率相对较低（≈8–9%），尽管试验样本量较大（n=752分析），但相对风险的置信区间既包括临床意义的获益也包括无影响。试验设计为优效性试验；未达到优效性并不证明等效性。
- 复合终点的解释：复合终点结合了不同严重程度和频率的事件。如果某一成分主导事件计数，对于特定临床相关结局（如严重呼吸系统发病率与脑室内出血）的解释可能会更加复杂。
- 普遍性：该研究在高资源设置（荷兰、英格兰、爱尔兰）进行，新生儿护理和产前糖皮质激素的使用较为普及。在低资源设置中，由于无法提供糖皮质激素、硫酸镁或新生儿重症监护，延迟分娩即使短暂也可能更有意义，因此结果可能有所不同。
专家评论和指南视角
APOSTEL 8与更广泛的证据一致，显示宫缩抑制药物可以延迟分娩，但未一致地证明改善硬性新生儿结局。对于临床医生，试验强调了将宫缩抑制应用于可能带来下游获益情景的重要性。指南委员会应在更新孕晚期先兆早产管理建议时整合这些数据。
对于医院协议，试验支持减少孕30-34周所有病例的反射性或常规阿托西班使用，而是采用一种记录宫缩抑制明确目标的方法（例如，完成糖皮质激素疗程或确保母体安全转运），并与患者讨论风险和预期获益。
进一步研究领域
剩余问题包括宫缩抑制是否影响基线新生儿风险较高的早期孕周的结局，特定亚组（如宫颈扩张、生物标志物或胎儿状况）是否受益，以及替代宫缩抑制策略或联合方法是否提供净新生儿优势。在低资源设置中进行研究也是必要的，因为获益与风险的平衡可能不同。
结论
APOSTEL 8随机双盲试验显示，孕30+0至33+6周先兆早产时给予阿托西班未能减少围产期死亡和严重新生儿发病率的复合终点。这些结果反对在此孕周范围内常规使用阿托西班，并支持在有明确、时间有限的目标（如完成产前糖皮质激素或确保母体转运）时选择性、个体化使用。指南制定机构和临床医生在提供建议和咨询患者时应考虑这些发现。
资金、注册和试验引用
资金：ZonMw。
试验注册：EudraCT 2017-001007-72；荷兰试验注册号NL-OMON54673。
关键引用：van der Windt LI, Klumper J, Duijnhoven RG, Kok M, Ris-Stalpers C, de Boer MA, van Kaam AH, Pajkrt E, Mol BW, Walker KF, McAuliffe FM, van der Post JA, Roos C, Oudijk MA; APOSTEL 8 Study Group. 阿托西班与安慰剂用于先兆早产（APOSTEL 8）：一项多中心随机对照试验。Lancet. 2025年3月22日；405(10483):1004-1013. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00295-8. Epub 2025年3月3日。PMID: 40049187。
参考文献
van der Windt LI, Klumper J, Duijnhoven RG, 等. 阿托西班与安慰剂用于先兆早产（APOSTEL 8）：一项多中心随机对照试验。Lancet. 2025;405(10483):1004–1013. doi:10.1016/S0140-6736(25)00295-8。
