亮点
– 两项大型随机III期试验测试了在复发性卵巢癌中添加阿特珠单抗至贝伐珠单抗加化疗是否能改善预后；两项试验均未达到其主要终点。
– AGO-OVAR 2.29/ENGOT-ov34（铂类不耐受/难治性人群）未显示统计学显著的OS或PFS获益（OS HR 0.83，P = .06；PFS HR 0.87，P = .12）。
– ATALANTE/ENGOT-ov29（铂类敏感人群）在ITT和PD-L1阳性队列中均未达到其共同主要PFS目标；OS数据尚不成熟。
– 安全性特征与已知的免疫检查点抑制剂和抗VEGF疗法的毒性一致；两个组中≥3级不良事件的发生率较高。
背景：临床需求和生物学原理
复发性上皮性卵巢癌仍然是妇科癌症死亡的主要原因。治疗选择取决于铂类敏感性：铂类敏感复发（铂类无进展间隔>6个月）通常采用含铂双药治疗，常与贝伐珠单抗联合用于选定患者；铂类耐药疾病（铂类治疗后≤6个月内进展）治疗选择有限且预后较差。未满足的需求最大的是铂类耐药患者，其中中位生存时间以月计，单药反应率较低。
将抗PD-L1疗法与抗血管生成药物和化疗联合使用的生物学原理包括几种假设机制：化疗可以增加新抗原暴露和免疫细胞浸润，而VEGF阻断可能使肿瘤血管正常化，减少免疫抑制，并增强淋巴细胞转运。早期阶段信号和多种肿瘤类型的临床前数据支持在不同复发环境中测试阿特珠单抗（抗PD-L1）加贝伐珠单抗作为基础治疗方案。
研究设计和人群
来自ENGOT/AGO联盟的两项随机、双盲、安慰剂对照III期试验研究了在复发性卵巢癌中添加阿特珠单抗至贝伐珠单抗和化疗。
AGO-OVAR 2.29 / ENGOT-ov34 (NCT03353831)
人群：首次或第二次复发的上皮性卵巢癌患者，具有铂类难治性/耐药性疾病（复发≤6个月后铂类治疗）或第三次复发，不论铂类无进展间隔。关键分层因素包括既往贝伐珠单抗暴露、计划化疗方案（每周紫杉醇或聚乙二醇脂质体多柔比星[PLD]）、既往治疗线数和PD-L1状态（使用VENTANA SP142测定法检测最近活检样本）。
干预措施：所有患者接受贝伐珠单抗加研究者选择的非铂类化疗（每周紫杉醇或PLD）。患者按1:1比例随机分配接受阿特珠单抗840 mg q2w或安慰剂，最长持续2年。共同主要终点是在意向治疗（ITT）人群中由研究者评估的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。
ATALANTE / ENGOT-ov29 (NCT02891824)
人群：既往接受过一到两次治疗后铂类敏感（PFI >6个月）的复发性上皮性卵巢癌患者。分层因素包括PFI、PD-L1状态和化疗方案。该试验采用2:1随机化，偏向阿特珠单抗。
干预措施：患者接受标准含铂双药化疗加同步和维持贝伐珠单抗，随机分配至阿特珠单抗（1,200 mg q3w或等效剂量）或安慰剂，最长持续24个月。共同主要终点是在ITT和PD-L1阳性人群中由研究者评估的PFS（每个测试α = 0.025）。
主要发现
AGO-OVAR 2.29 / ENGOT-ov34 — 铂类不耐受/难治性疾病
2018年9月至2022年7月期间，共有574名患者被随机分配（1:1）。基线特征：72%的患者有既往贝伐珠单抗暴露，36%的患者接受过三次既往治疗，26%的患者PD-L1阳性，54%的患者以紫杉醇作为化疗基础。
主要终点：在418例死亡后，OS显示危险比（HR）为0.83（95% CI, 0.68–1.01；P = .06）；阿特珠单抗组中位OS为14.2个月，安慰剂组为13.0个月。PFS HR为0.87（95% CI, 0.73–1.04；P = .12）；阿特珠单抗组中位PFS为6.4个月，安慰剂组为6.7个月。
亚组分析：OS危险比在PD-L1状态方面没有明显差异。没有预先指定的亚组显示出令人信服的、统计学显著的获益。阿特珠单抗对OS的点估计值未达到常规显著性水平，PFS结果趋势向好但未达到改善。
安全性：接受阿特珠单抗治疗的患者中有72%发生≥3级不良事件，接受安慰剂治疗的患者中有69%发生≥3级不良事件。安全性特征与已知的不含铂化疗、贝伐珠单抗和免疫检查点阻断的毒性一致。
ATALANTE / ENGOT-ov29 — 铂类敏感性疾病
2016年9月至2019年10月期间，共有614名患者按2:1比例随机分配（410名阿特珠单抗，204名安慰剂）。38%的患者PD-L1阳性。
主要终点：中位随访约3年后，该试验未达到其共同主要PFS目标。在ITT人群中，PFS HR为0.83（95% CI, 0.69–0.99；P = .041），中位PFS分别为13.5个月（阿特珠单抗组）和11.3个月（安慰剂组）。PD-L1阳性人群的HR为0.86（95% CI, 0.63–1.16；P = .30），中位PFS分别为15.2个月和13.1个月。由于共同主要终点采用预先规定的α分配（每个0.025），观察到的ITT人群中的P值未达到更严格的统计显著性阈值。总体生存期随访尚不成熟；中期OS HR为0.81（95% CI, 0.65–1.01），中位OS分别为35.5个月和30.6个月。
安全性和生活质量：两个组中≥3级不良事件的发生率都很高（阿特珠单抗组88%，安慰剂组87%）。免疫相关≥3级事件在阿特珠单抗组中更为常见（13% v 8%）。全球健康相关生活质量在两组之间没有显著差异。
解读和临床意义
总体而言，这两项大规模、设计良好的III期试验不支持在复发性卵巢癌中常规添加阿特珠单抗至贝伐珠单抗加化疗，无论是在铂类敏感还是铂类耐药环境中。尽管两项研究都产生了表明某些终点有轻微改善的点估计值，但均未达到预先规定的统计显著性阈值。AGO-OVAR 2.29 OS P值为0.06具有提示意义，但仍低于确定性获益的常规截断值，PFS未见改善。
这些阴性结果反映了先前在卵巢癌中进行的PD-1/PD-L1单药治疗和组合免疫治疗试验的多个阴性或轻微发现，表明肿瘤和微环境特征（低突变负荷、免疫抑制间质、异质性PD-L1表达）限制了许多患者的反应性。
专家评论：优势、局限性和下一步
这些项目的优势包括大样本量、双盲安慰剂对照、近期活检样本上的当代PD-L1检测以及临床上相关的分层。这些试验反映了既往治疗（包括既往贝伐珠单抗暴露）的现实世界异质性，并使用了常用的化疗方案。
关键局限性和考虑：
- 生物标志物选择仍然不完善。SP142检测的PD-L1未能识别出一个明确受益的亚组。其他免疫生物标志物（肿瘤浸润淋巴细胞、基因表达特征、肿瘤突变负荷、空间免疫谱型）可能更好地区分应答者。
- 时机和顺序很重要。同时使用贝伐珠单抗和化疗可能与免疫治疗的相互作用不同于其他序列。免疫启动策略或不同的抗血管生成药物可能会产生不同的结果。
- 既往治疗的异质性，包括既往贝伐珠单抗暴露和既往治疗线数，可能会稀释信号；子集假设值得仔细、预先计划的探索，但存在多重性风险。
- 高比例的≥3级不良事件强调需要权衡增量疗效与毒性和生活质量，特别是在预期寿命有限的铂类耐药人群中。
研究重点包括对试验生物样本进行深入免疫谱型分析以定义预测生物标志物，探索替代免疫调节组合（如CTLA-4阻断、过继细胞疗法），以及测试可能最大化协同效应同时最小化额外毒性的序列策略。
结论
在两项大型随机试验中，在复发性卵巢癌中添加阿特珠单抗至贝伐珠单抗和化疗在铂类敏感和铂类耐药环境中均未产生具有临床或统计学意义的PFS或OS改善。这些结果突显了在卵巢癌中实现有意义的PD-L1阻断获益的持续挑战，并强调了对稳健的预测生物标志物和新型免疫调节策略的迫切需求。
资助和ClinicalTrials.gov标识符
ClinicalTrials.gov标识符：AGO-OVAR 2.29 / ENGOT-ov34 — NCT03353831；ATALANTE / ENGOT-ov29 — NCT02891824。资金来源报告在原始试验出版物中。
参考文献
1. Harter P, Marmé F, Redondo A, et al. Atezolizumab With Bevacizumab and Nonplatinum Chemotherapy for Recurrent Ovarian Cancer: Final Results From the Placebo-Controlled AGO-OVAR 2.29/ENGOT-ov34 Phase III Trial. J Clin Oncol. 2025 Dec 3: JCO2501210. doi:10.1200/JCO-25-01210. Epub ahead of print. PMID: 41337696.
2. Kurtz JE, Pujade-Lauraine E, Oaknin A, et al; ATALANTE/ENGOT-ov29 Investigators. Atezolizumab Combined With Bevacizumab and Platinum-Based Therapy for Platinum-Sensitive Ovarian Cancer: Placebo-Controlled Randomized Phase III ATALANTE/ENGOT-ov29 Trial. J Clin Oncol. 2023;41(30):4768–4778. doi:10.1200/JCO.23.00529. PMID: 37643382; PMCID: PMC10602539.
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