亮点
– 在39个美国阿尔茨海默病研究中心随访的14,685名患有痴呆或轻度认知障碍(MCI)的参与者中，有221人(1.5%)发展为晚发性癫痫(LOE)。
– 晚发性癫痫的独立危险因素包括：携带APOE4等位基因、60岁前痴呆发病、更严重的认知障碍、阿尔茨海默病(AD)亚型、既往卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)和帕金森病(PD)。
– 这些发现支持对携带这些风险因素的认知下降人群(PWCD)进行针对性筛查（例如EEG）并警惕癫痫发作；需要前瞻性监测和机制研究。
背景
癫痫发作和癫痫是老年人和认知下降人群中日益被认识的并发症。晚发性癫痫(LOE)，定义为60岁或以上（敏感性分析使用≥65岁）首次发作，带来不良后果：癫痫发作可能加速认知下降，增加住院和死亡风险，并使临床护理复杂化。确定哪些患有痴呆或轻度认知障碍(MCI)的人群最有可能发生LOE，可以实现更针对性的筛查、早期诊断和及时管理，从而潜在地减轻不良结果。
研究设计
Zawar及其同事（《美国医学会杂志·神经学》，2025年）报告了一项纵向多中心队列研究，使用了2005年9月至2021年12月期间从39个美国阿尔茨海默病研究中心收集的数据。从44,713名总参与者中，他们识别出25,119名患有痴呆和/或MCI的个体；14,685名符合纳入标准：最后一次随访时年龄≥60岁，入组时无癫痫，且至少有两次研究访问。
主要结局是在随访期间发生的LOE——60岁或以后首次发作。随访结束时未发生癫痫且年龄≥60岁的个体作为对照组。作者使用多变量Cox比例风险模型估计调整后的风险比(aHR)，控制了人口统计学、社会经济学、心血管、脑血管、神经系统共病、认知特征（包括痴呆亚型和严重程度）、APOE4基因型、生活方式因素和抑郁。敏感性分析使用了另一个LOE阈值（年龄≥65岁）。
主要发现
人口特征：在14,685名纳入研究的参与者中，平均(SD)年龄为73.8(8.5)岁，性别分布均衡（约50%女性）。随访期间，221名参与者(1.5%)发展为LOE。
主要调整关联
在调整协变量后，以下因素与LOE的更高风险独立相关（点估计值报告为调整后的风险比[aHR]、95%置信区间和P值）：
- APOE4等位基因：aHR 1.39 (95% CI, 1.04–1.86)，P = .03。
- 60岁前痴呆发病：aHR 2.46 (95% CI, 1.53–3.95)，P < .001。
- 更严重的认知障碍（痴呆更严重）：aHR 2.35 (95% CI, 1.97–2.79)，P < .001。
- 阿尔茨海默病痴呆亚型（而非非AD痴呆）：aHR 1.68 (95% CI, 1.13–2.49)，P = .01。
- 既往卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)史：aHR 2.03 (95% CI, 1.37–3.01)，P < .001。
- 帕金森病：aHR 2.53 (95% CI, 1.08–5.95)，P = .03。
这些关联在将LOE定义为65岁及以上首次发作的敏感性分析中仍然存在。
非关联和阴性结果
其他评估的变量——包括许多标准的心血管危险因素（如高血压、糖尿病、高脂血症）、除上述以外的人口统计学因素和抑郁症状——在最终模型中经过多变量调整后并未报告为独立预测因子，这表明神经退行性亚型、脑血管疾病、遗传风险（APOE4）和认知障碍的严重程度/发病时间对LOE风险的主导贡献。
临床解读和意义
这项大型多中心队列研究提供了强有力的证据，证明认知下降人群中LOE的风险具有异质性，并受神经退行性和血管因素的影响。关键临床要点如下：
- APOE4携带状态使LOE风险适度但具有统计学显著性增加（约39%）。已知APOE4影响AD病理、突触功能、血脑屏障完整性和神经炎症——这些机制可能导致神经元过度兴奋。
- 60岁前痴呆发病和更严重的认知障碍是最强的风险标记之一。较早发病可能反映更广泛或更具侵袭性的神经病理，增加癫痫易感性。
- 与非AD痴呆相比，AD亚型独立增加了LOE风险，支持了此前的临床病理观察，即淀粉样蛋白和tau病理与网络过度兴奋和癫痫发作有关。
- 脑血管疾病（卒中/TIA）和PD是重要的共病预测因子，说明局灶性结构损伤和广泛的神经退行性过程都会增加癫痫风险。
实际上，这些结果支持对显示这些风险因素的认知下降患者（PWCD）进行系统的临床警觉。考虑因素包括降低获取EEG的门槛（常规表面EEG或可疑病例的便携式/长期EEG）、教育照护者关于老年人癫痫发作的微妙表现（如间歇性混乱、凝视、短暂的活动停滞或夜间事件），以及当疑似事件时及时转诊神经科医生。早期检测LOE可能有助于控制癫痫发作，减少受伤风险，并澄清加速认知下降的贡献因素。
专家评论和机制背景
观察到的关联符合生物学合理性。实验和临床研究表明，β-淀粉样蛋白和tau病理促进网络过度兴奋，而APOE4可能加剧突触功能障碍、神经炎症和血脑屏障变化，增加癫痫倾向。脑血管损伤产生局灶性结构刺激性病变，是老年人癫痫发作的公认原因。帕金森病可能通过共享的皮层病理或促进多巴胺能网络不稳定来增加风险。这些途径共同强调了LOE在PWCD中的多因素发病机制。
局限性和普遍性
- 观察性设计：关联不等于因果关系；尽管进行了多变量调整，但仍可能存在残留混杂。
- 事件确定：新发癫痫是通过研究诊所数据和医生报告识别的；各中心并未统一应用标准化的癫痫分类和EEG确认。亚临床或未识别的癫痫发作可能被低估。
- 选择偏倚：ADC队列是转诊富集的，可能不能完全代表社区人群，从而限制外部普遍性。
- 低绝对事件率：只有1.5%的参与者在随访期间发展为LOE；虽然队列规模较大，但事件数量较少限制了对较少见暴露和亚组分析（例如，按AD与非AD痴呆亚型）的精确度。
- 治疗数据：抗癫痫药物暴露、治疗时机以及癫痫控制对认知轨迹的影响未在主要分析中详细说明。
研究和实践差距
重要的下一步包括：
- 前瞻性研究，系统性EEG（包括长时间/便携式EEG）和癫痫日记，以量化亚临床癫痫样活动并建立其与认知下降的时间关系。
- 机制研究，阐明APOE4、β-淀粉样蛋白和tau病理以及血管损伤如何在细胞和网络水平上产生过度兴奋。
- 干预试验，评估抗癫痫治疗或针对血管风险或神经炎症的靶向疗法是否可以改变具有癫痫样活动的PWCD的认知轨迹。
- 开发实用的筛查方法——例如，结合临床特征和基因型的风险评分，指导记忆诊所中EEG的应用。
结论
Zawar等人提供了令人信服的多中心证据，证明晚发性癫痫在痴呆和MCI患者中与APOE4携带状态、60岁前痴呆发病、更严重的认知障碍、阿尔茨海默病亚型、既往卒中/TIA和帕金森病相关。这些因素可以为记忆诊所人群中癫痫的更针对性监测提供信息。临床医生应保持对携带这些风险标志物的PWCD的高度怀疑；需要进一步的前瞻性和机制研究来确定早期检测和治疗癫痫样活动是否可以改变临床结果。
资金来源和临床试验注册
资金来源和试验注册详情已在原始出版物中报告。感兴趣的读者应查阅引用的《美国医学会杂志·神经学》文章以获取完整的披露信息。
参考文献
1. Zawar I, Quigg M, Johnson EL, Ghosal S, Manning C, Kapur J. 风险因素与晚发性癫痫在痴呆和轻度认知障碍中的关联. JAMA Neurol. 2025 Jun 1;82(6):605-613. doi:10.1001/jamaneurol.2025.0552. PMID: 40227723; PMCID: PMC11997859.
