亮点
– 在缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）且伴有非瓣膜性房颤（AF）和并发动脉粥样硬化心血管疾病的患者中，联合抗血小板治疗在2年内并未比单用抗凝治疗提供更多的临床净获益。
– 联合策略在缺血事件方面有数值上的减少（11.1% 对 14.2%），但差异无统计学意义；同时导致主要或临床相关非主要出血显著增加（19.5% 对 8.6%；HR 2.42，95% CI 1.23–4.76，P = .008）。
– 绝对效应表明，每9例接受联合治疗的患者中大约有1例发生额外的主要或临床相关出血（NNH ≈ 9），而预防缺血事件的效果不确定（NNT ≈ 32，无统计学意义）。
背景
缺血性卒中或TIA且合并非瓣膜性房颤的患者有较高的复发性缺血性卒中风险，原因是心脏栓塞。同时，相当一部分患者存在并发的动脉粥样硬化心血管疾病——颈动脉或颅内狭窄、既往非心源性栓塞性卒中、缺血性心脏病或外周动脉疾病——这些情况可能需要抗血小板治疗。临床上常常面临是否将抗血小板治疗与口服抗凝治疗联合使用的问题，以确定这种联合治疗是否能带来增量的缺血保护效果，而不会增加出血风险。
指南文件通常推荐在房颤中使用口服抗凝治疗预防卒中，并仅在特定情况下（例如，最近发生急性冠脉综合征或经皮冠状动脉介入治疗）才建议添加抗血小板治疗。然而，由于并发的动脉粥样硬化疾病导致的高绝对缺血风险，实践中存在不确定性和异质性。ATIS-NVAF随机试验旨在评估在这一高危人群中，联合抗血小板加抗凝治疗与单用抗凝治疗的净临床获益。
研究设计
ATIS-NVAF是一项多中心、开放标签的随机临床试验，在日本41个中心进行（2016年11月至2025年3月）。试验纳入了在随机化前8至360天内发生缺血性卒中或TIA、有记录的非瓣膜性房颤，并至少有一种动脉粥样硬化心血管疾病表现（颈动脉或颅内动脉狭窄、非心源性栓塞性卒中、缺血性心脏病或外周动脉疾病）的成人。参与者被随机分配到联合治疗组（口服抗凝药加抗血小板药物）或单用抗凝治疗组。抗凝方案（维生素K拮抗剂或直接口服抗凝药）和具体的抗血小板药物由治疗医生根据标准实践选择；具体方案的详细信息见主要论文。
主要结局是在2年内发生的缺血性心血管事件和主要出血的复合指标。次要和安全性结局包括单独的缺血性心血管事件以及主要和临床相关非主要出血事件。试验是开放标签的，计划招募更大的样本量，但由于无效性中期分析，于2023年7月18日提前终止。数据分析截至2024年10月。
主要发现
共316名患者被随机分组（159名接受联合治疗；157名接受单用抗凝治疗）。队列年龄较大（平均年龄77.2岁），女性占28.5%。2年后的关键结局如下：
- 主要复合结局（缺血事件加主要出血）：联合治疗组17.8% vs 单用抗凝治疗组19.6%（风险比 [HR] 0.91；95% CI 0.53–1.55；P = .64）。无统计学显著差异。
- 单独的缺血性心血管事件：11.1% vs 14.2%（HR 0.76；95% CI 0.39–1.48；P = .41）。联合治疗组在数值上减少了缺血事件，但差异无统计学意义。
- 主要和临床相关非主要出血：19.5% vs 8.6%（HR 2.42；95% CI 1.23–4.76；P = .008）。联合治疗组的临床重要出血风险翻倍。
绝对事件差异说明了临床权衡：联合治疗组的临床重要出血绝对增加10.9%（19.5% 减去 8.6%），导致每9例患者中约有1例发生额外的临床重要出血（NNH ≈ 9）。缺血事件的绝对减少为3.1%（14.2% 减去 11.1%），对应每32例患者中预防1例缺血事件（NNT ≈ 32）——这一获益未达到统计学显著性，鉴于试验提前终止和统计效能有限，应谨慎解释。
解释和临床意义
ATIS-NVAF试验提供了随机证据，表明在缺血性卒中/TIA、房颤和动脉粥样硬化疾病的患者中，常规联合使用抗血小板药物并不能带来净临床优势，反而显著增加了临床重要的出血风险。这些发现与先前的随机数据和指南建议一致，即口服抗凝治疗是预防房颤心源性栓塞性卒中的主要手段，除非有其他明确的动脉粥样硬化指征（例如，近期冠状动脉支架植入或急性冠脉综合征，短期双联治疗是必要的），否则不应常规联合使用抗血小板治疗。
有两个实际要点。首先，临床医生应仔细审查已经接受抗凝治疗的患者是否有任何抗血小板治疗的指征，并避免在没有明确获益的情况下长期联合使用这两种治疗。其次，当需要联合治疗时（例如，经皮冠状动脉介入治疗后），应尽量缩短治疗时间，并采取减少出血风险的策略（如桡动脉入路、质子泵抑制剂用于胃肠道保护、在适当情况下使用DOAC而非华法林）。
优点和局限性
ATIS-NVAF的优点包括随机分配、具有临床相关性的复合主要结局（结合了缺血和出血事件以评估净临床获益），以及纳入了临床上常见的老年、多病患者。
重要局限性限制了这些发现。试验是开放标签的，可能影响某些结局的评估和管理，尽管像卒中和主要出血这样的客观终点不太容易受到观察者偏倚的影响。试验因无效性而提前终止，导致样本量小于计划，统计效能不足以检测出缺血事件的微小差异。抗血小板药物的具体组成和剂量以及抗凝药物的选择（华法林与DOACs）由治疗医生决定，可能与其他设置不同；需要详细的亚组结局数据来探索异质性（例如，既往冠状动脉支架植入与仅颈动脉狭窄的患者）。最后，试验人群为日本老年人（平均年龄77岁），其结果在年轻人群或不同种族群体中的推广应谨慎考虑。
与先前证据的关系
试验的风险-获益权衡反映了其他心血管试验的结果，其中联合抗栓策略在减少缺血事件的同时增加了出血风险（例如，COMPASS研究表明低剂量利伐沙班加阿司匹林在稳定动脉粥样硬化性疾病中减少了主要不良心血管事件，但增加了主要出血）。然而，房颤人群有所不同，因为单用抗凝治疗就能有效预防心源性栓塞性卒中，因此添加抗血小板治疗的增量获益较小，更有可能被出血风险所抵消。房颤管理指南通常推荐抗凝治疗作为一线卒中预防措施，并仅在有特定并发指征时保留抗血小板药物；ATIS-NVAF提供了支持这一方法的随机试验证据，特别是在既往缺血性卒中/TIA和动脉粥样硬化的患者中。
专家评论和实践建议
对于临床医生而言，试验支持以下实用方法：
– 优先使用单用抗凝治疗预防房颤卒中，除非有明确的抗血小板治疗指征（例如，近期冠状动脉支架植入或急性冠脉综合征）。
– 如果需要短期联合治疗，应尽量缩短治疗时间，选择低风险策略（在适当情况下使用DOAC，采用胃肠道保护措施），并在随访时重新评估继续使用抗血小板治疗的必要性。
– 在与患者及其家属讨论联合治疗的风险和获益时，应使用个体化的出血风险评估（如HAS-BLED评分）和共同决策。
从研究角度来看，需要进行充分统计效能的随机试验或汇总患者水平的荟萃分析，以确定特定亚组（例如，高负荷颅内动脉粥样硬化或近期冠状动脉支架植入的患者）是否可以从精心选择的联合策略中获得净获益，并确定最佳的治疗持续时间和药物选择。
结论
在缺血性卒中或TIA、非瓣膜性房颤和并发动脉粥样硬化心血管疾病的患者中，联合抗血小板治疗未能减少缺血事件和主要出血的复合结局，并导致临床重要出血风险显著增加。这些数据支持在这一人群中将单用抗凝治疗作为默认策略，并警告不要在没有特定动脉粥样硬化指征的情况下常规长期使用联合抗栓治疗。
资金来源和ClinicalTrials.gov
试验注册：ClinicalTrials.gov标识符：NCT03062319。
资金来源和详细披露由作者在主要出版物中报告（Okazaki等，JAMA Neurol. 2025）。
参考文献
1. Okazaki S, Tanaka K, Yazawa Y, 等; ATIS-NVAF 试验研究者. 缺血性卒中和并发房颤及动脉粥样硬化的最佳抗栓治疗：一项随机临床试验. JAMA Neurol. 2025年10月6日:e253662. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.3662. PMID: 41051787; PMCID: PMC12501853.
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