亮点
– 认知未受损基线个体的终生和10年绝对轻度认知障碍（MCI）和痴呆风险随连续淀粉样蛋白PET Centiloid值增加而单调上升。
– Centiloid值是预测终生风险的最强单一生物学指标；然而，起始年龄和APOE ε4携带者身份显著影响绝对风险，性别则修改累积风险估计值。
– 考虑研究外结果（通过多状态隐马尔可夫模型和外部确认）显著改变了终生风险估计值；离开研究的参与者观察到更高的痴呆率。
背景
基于生物标志物的阿尔茨海默病（AD）定义已将领域转向生物分期，体内淀粉样蛋白PET广泛用于在认知衰退前几年检测脑β-淀粉样蛋白沉积。关于异常淀粉样蛋白PET信号如何转化为认知未受损个体未来认知障碍的绝对风险，临床上仍有相关问题。10年范围内的绝对风险估计和整个剩余寿命的风险估计对于咨询、规划和权衡针对淀粉样蛋白生物学的新兴疾病修饰疗法的潜在益处和危害非常重要。
研究设计
Jack等人报告了一项回顾性纵向队列分析，使用来自梅奥诊所老龄化研究（明尼苏达州奥姆斯特德县）的数据。分析包括在入组时认知未受损且接受以Centiloid量表定量的淀粉样蛋白PET检查的≥50岁参与者。主要预测变量是连续淀粉样蛋白PET Centiloid值（生物AD严重程度）。其他预测变量包括起始年龄、性别和APOE ε4基因型。结果为新发MCI、痴呆和死亡。
为了估计终生和10年绝对风险，作者应用了多状态隐马尔可夫模型，允许在认知状态之间转换（认知未受损 → MCI → 痴呆），并考虑了死亡的竞争风险。重要的是，建模还估计了研究外（对失访参与者）的结果，以减少因选择性脱落导致的偏差。
关键发现
人口和随访：从2004年11月29日至2024年12月2日，共纳入5158名认知未受损参与者和700名MCI患者。认知未受损样本按性别平衡（51%为女性）。作者评估了不同Centiloid值范围内的终生和10年绝对风险，并按性别和APOE ε4携带者身份分层。
终生MCI和痴呆风险
终生MCI风险估计值随更高Centiloid值单调增加（p<0.0001）。Centiloid值是所评估变量中对终生风险影响最大的预测变量。以下为75岁起始年龄的认知未受损参与者的代表性估计值（95%置信区间由作者报告）：
男性APOE ε4携带者（起始年龄75岁）：终生MCI风险
– Centiloid 5: 56.2% (95% CI 50.5–61.9)
– Centiloid 25: 60.2% (54.9–65.6)
– Centiloid 50: 71.0% (65.2–76.7)
– Centiloid 75: 75.2% (69.1–81.2)
– Centiloid 100: 76.5% (70.5–82.4)
女性APOE ε4携带者（起始年龄75岁）：终生MCI风险
– Centiloid 5: 68.9% (63.7–74.1)
– Centiloid 25: 71.3% (66.6–76.0)
– Centiloid 50: 77.6% (72.5–82.7)
– Centiloid 75: 81.2% (76.7–85.7)
– Centiloid 100: 83.8% (78.5–89.1)
在每个Centiloid分层中，APOE ε4携带者的终生和10年风险始终高于非携带者（p<0.0001）。女性在相似的Centiloid和APOE状态下的终生风险高于男性，尤其是在这些估计中的较高起始年龄。
10年绝对风险及起始年龄的影响
生物AD严重程度（Centiloid值）预测10年绝对MCI和痴呆风险（p<0.0001），但起始年龄对10年风险估计的影响更为显著（p<0.0001）。换句话说，尽管高淀粉样蛋白负担增加了近期风险，但推进的实际年龄仍然是临床衰退短期风险的主要决定因素。
研究外结果和脱落
值得注意的是，离开研究的参与者的痴呆发生率约为继续主动随访参与者的两倍。建模方法估计研究外转换，以减少高风险个体选择性脱落导致的终生风险估计值向下偏差。
专家评论和解读
这项分析解决了临床医生和患者的一个关键且实际的问题：具有给定淀粉样蛋白PET负担的认知未受损个体发展为MCI或痴呆的绝对可能性是多少？通过使用连续Centiloid值而非二元阳性/阴性阈值，作者提供了跨越生物连续谱的更细致的风险视图。
临床意义
– 风险沟通：这些绝对风险估计值提供了具体的概率，可以用于监测策略、生活方式干预和潜在的疾病修饰疗法的共享决策，当临床适当的时候。
– 试验设计和预防策略：量化Centiloid水平上风险的上升可以帮助识别具有足够高短期风险的个体，以便将其纳入预防试验，其中事件率对可行性和统计功效至关重要。
– 个性化咨询：结果表明，淀粉样蛋白负担必须与年龄、APOE基因型和性别一起解释。例如，一名75岁的女性APOE ε4携带者，Centiloid值为75，其终生风险明显高于年轻且低Centiloid值的非携带者，强调了个体化风险估计的重要性。
优势
– 大型、基于人群的队列，具有数十年的随访和梅奥诊所老龄化研究的标准化认知诊断。
– 使用连续Centiloid值与跨放射示踪剂和中心的淀粉样蛋白PET定量和谐努力一致。
– 复杂的多状态隐马尔可夫建模，考虑了转换、竞争风险和研究外结果，减少了选择性脱落导致的偏差。
局限性和注意事项
– 通用性：队列来自明尼苏达州奥姆斯特德县；人口统计学和风险因素分布可能与其他地区和人群不同，包括代表性不足的少数族裔。
– 未测量的修饰因子：其他生物标志物（tau PET、神经退行性测量）、血管风险、教育和生活方式因素也会影响进展风险，但在这里不是主要预测因子。
– 观察性质：绝对风险是从自然史数据中估计的；未来改变淀粉样蛋白负担的治疗干预措施对这些绝对风险的影响仍是一个开放问题。
– PET Centiloid测量变异性：虽然Centiloid和谐减少了示踪剂间的差异，但扫描仪和处理管道的变异性仍可能影响个体Centiloid值；临床医生应谨慎地在背景下解释单次测量结果。
结论
Jack等人提供了稳健且具有临床行动力的估计值，表明在目前认知未受损的人群中，淀粉样蛋白PET Centiloid值增加与MCI和痴呆的终生和10年绝对风险单调增加相关。APOE ε4携带者身份、性别和起始年龄会修改这些风险，其中起始年龄对短期（10年）概率的影响尤为显著。重要的是，将研究外结果纳入建模对于避免低估终生风险至关重要。
这些发现有助于临床对话中的预后和风险分层，并为预防试验的设计和解释提供定量输入。未来的工作需要整合tau和神经退行性生物标志物、多样化人群以及干预措施的效果，以进一步完善个体化风险预测。
资金和支持
这项工作得到了美国国家卫生研究院、GHR基金会和Alexander家族的支持。主要报告：Jack CR Jr等。Lancet Neurol. 2025;24(12):1016–1025. doi:10.1016/S1474-4422(25)00350-3. PMID: 41240917。
参考文献
1. Jack CR Jr, Hu M, Wiste HJ, Knopman DS, Vemuri P, Graff-Radford J, et al. 终生和10年绝对认知障碍风险与淀粉样蛋白PET严重程度的关系：一项回顾性纵向队列研究。Lancet Neurol. 2025 Dec;24(12):1016–1025. doi:10.1016/S1474-4422(25)00350-3.
2. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, Haeberlein SB, et al. NIA-AA研究框架：朝向阿尔茨海默病的生物定义。Alzheimers Dement. 2018 Apr;14(4):535–562. doi:10.1016/j.jalz.2018.02.018.
AI缩略图提示
一张现实的照片，展示一位60至80岁的老年人坐在医院计算机工作站前，观看显示进行性淀粉样蛋白摄取的脑PET图像（蓝色到红色的彩色热图）。柔和的临床照明，中性的诊所背景，背景模糊的医生或技术人员轮廓，构图传达出知情关注和科学清晰感。
