亮点
– Amivantamab联合Lazertinib在105例非典型EGFR突变晚期NSCLC患者中产生了研究者评估的52%的客观缓解率（中位随访16.1个月）。
– 反应持久（中位持续缓解时间14.1个月），初治患者的反应更深、更持久（ORR 57%；中位无进展生存期19.5个月；中位持续缓解时间20.7个月）。
– 安全性发现与已知的药物特征一致，主要为1-2级；未发现新的安全性信号。
背景
EGFR突变已被确立为非小细胞肺癌（NSCLC）的预测生物标志物。经典的激活突变——19号外显子缺失和21号外显子L858R——对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）高度敏感。然而，相当一部分EGFR突变NSCLC携带非典型（罕见）改变，如G719X、S768I和L861Q，单独或联合出现。这些罕见变异在生物学上具有异质性，对批准的TKIs的敏感性各不相同。现有药物（第一代、第二代和第三代TKIs）在不同突变亚型中的临床效果参差不齐，最佳治疗策略尚未完全确定。因此，对于非典型EGFR突变患者，需要更有效、广泛活性的治疗方法。
研究设计
CHRYSALIS-2是一项多队列临床研究，评估Amivantamab联合Lazertinib在晚期NSCLC患者中的疗效。队列C特别招募了具有非典型EGFR突变（例如：G719X、L861Q、S768I）的患者，并允许最多接受两线系统治疗。重要的是，共存19号外显子缺失、21号外显子L858R或20号外显子插入的病例被排除，以专注于仅罕见基因型。
干预措施：静脉注射Amivantamab（1,050 mg；≥80 kg时1,400 mg）每周一次，连续4周，然后每两周一次，联合口服Lazertinib 240 mg每日一次。队列C的主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR）。关键次要终点包括持续缓解时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
主要发现
截至数据截止日期（2024年1月12日），105名参与者接受了Amivantamab-Lazertinib联合治疗。总体队列的中位随访时间为16.1个月。
总体疗效
– ORR（研究者评估）：52%（95% CI, 42–62）。
– 中位持续缓解时间（mDoR）：14.1个月（95% CI, 9.5–26.2）。
– 中位无进展生存期（mPFS）：11.1个月（95% CI, 7.8–17.8）。
– 中位总生存期（mOS）：在分析时无法估计（NE；95% CI, 22.8–NE）。
亚组分析
– 初治患者（无既往EGFR TKI或系统治疗史）：ORR 57%（95% CI, 42–71）；mPFS 19.5个月（95% CI, 11.2–NE）；mDoR 20.7个月（95% CI, 9.9–NE）；mOS NE（95% CI, 26.3–NE）。这些结果表明，当该组合用于一线治疗时，反应的深度和持久性增强。
– 突变特异性及结构亚组结果：最常见的非典型基因型为G719X（56%）、L861X（26%）和S768I（23%）；单一与复合非典型突变对ORR的影响不大。根据结构信息分类（P环和αC螺旋压缩、经典样和T790M样），ORR分别为45%（n = 38）、64%（n = 14）和67%（n = 3）——表明在不同机制亚类中具有可变但有意义的活性。
安全性
不良事件与之前公布的Amivantamab和Lazertinib的安全性特征一致。大多数事件为1-2级；总结中未详细列出具体不良事件，但研究者报告未发现新的安全性信号。该组合的耐受性支持其在该人群中的可行性，尽管在实践中应预期并监测输液相关反应（与Amivantamab）、皮肤和胃肠道毒性（与TKIs）以及类别效应。
解读和临床背景
Amivantamab（一种双特异性抗体，靶向EGFR和MET）和Lazertinib（一种口服第三代EGFR TKI）的组合在机制上对罕见EGFR突变具有吸引力。Amivantamab作用于细胞外受体，可诱导受体下调和抗体依赖性细胞毒性，而Lazertinib抑制细胞内激酶活性，包括某些耐药变异。这种双重阻断可能在结构多样化的非典型突变中扩展活性，超越单用TKIs的效果。
在历史治疗背景下，已发表的非典型EGFR突变结果具有异质性。第二代药物如阿法替尼在汇总分析中对几种罕见变异表现出活性，奥希替尼在不同突变亚型中的反应各不相同。由于患者选择、既往治疗和反应评估的差异，直接跨试验比较受到限制，但Amivantamab-Lazertinib报告的52% ORR和持久反应在临床上具有重要意义，并且与许多历史基准相比具有优势，特别是考虑到纳入了既往治疗过的患者和异质性的突变混合。
专家评论、局限性和未解问题
这些结果令人鼓舞，但应从研究设计和剩余证据空白的角度进行审视。队列C是一个单臂、非随机队列，采用研究者评估的反应；中心盲审和随机对照试验将加强因果推断。队列有意排除了同时存在经典激活突变或20号外显子插入的肿瘤，这限制了其在实际中遇到的混合突变肿瘤中的适用性。
主要局限性包括非典型突变组的异质性、亚组样本量较小（一些结构类别数量非常少）以及总生存期的随访仍在进行中。组合的颅内活性在总结中未描述，但在EGFR突变NSCLC中非常重要，因为脑转移的发生率很高。安全性细节被总结为与以往经验一致，但特定3级及以上事件的具体发生率、剂量调整和停药情况对于临床决策至关重要。
未来方向应包括：与当前标准（例如，阿法替尼或奥希替尼作为一线治疗非典型EGFR突变）的随机对照试验、详细的中枢神经系统疗效报告、转化生物标志物分析以识别受益最多的突变亚型或复合突变模式，以及表征获得性耐药机制的双疗法。
结论
CHRYSALIS-2队列C提供了重要的前瞻性证据，表明Amivantamab联合Lazertinib在具有非典型EGFR突变的晚期NSCLC患者中具有临床意义的活性。该组合总体上产生了52%的持久ORR，在初治亚组中尤其活跃，具有可接受的安全性且未发现新的安全性信号。虽然数据令人鼓舞，但在广泛采用这一方法作为非典型EGFR突变NSCLC的标准治疗之前，仍需确认性的随机研究、详细的安全性和中枢神经系统疗效数据以及机制生物标志物工作。
资金来源和ClinicalTrials.gov
CHRYSALIS-2已在主要文献中报道；有关研究资助和资金的详细信息见原始JCO出版物（Tomasini等）。有关注册和协议信息，请查阅ClinicalTrials.gov和已发表的手稿，获取特定的试验标识符和资金披露。
精选参考文献
1. Tomasini P, Wang Y, Li Y, et al; CHRYSALIS-2队列C. Amivantamab联合Lazertinib在非典型EGFR突变晚期非小细胞肺癌中的应用：CHRYSALIS-2的结果。J Clin Oncol. 2025年12月1日：JCO2402835。doi:10.1200/JCO-24-02835. PMID: 41325571。
2. Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z, et al. 基于结构的分类预测EGFR突变非小细胞肺癌的药物反应。Nat Med. 2021;27(11):1660–1669。
3. Yang JC, Sequist LV, Geater SL, et al. 阿法替尼用于携带罕见EGFR突变的肺腺癌患者：LUX-Lung 2、3和6的汇总分析。Lancet Oncol. 2015;16(7):830–838。
4. 国家综合癌症网络. NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌。最新版本。有关推荐检测和治疗选项，请查阅NCCN指南库。
临床要点
– Amivantamab联合Lazertinib是非典型EGFR突变的一种有前景的治疗方案，提供具有临床相关性的ORR和有意义的持久性，特别是在一线治疗中。
– 该组合的机制互补性可能克服单用TKIs在结构异质性突变中的局限性，但需要随机对照数据和更深入的安全性/中枢神经系统分析来定义其在治疗算法中的角色。
