亮点
- 一项随机临床试验首次直接比较了阿米洛利和螺内酯在难治性高血压中的效果。
- 结果显示，在12周后，阿米洛利在家测量的收缩压降低方面不劣于螺内酯。
- 阿米洛利组和螺内酯组达到目标收缩压（<130 mm Hg）的比例相当。
- 阿米洛利具有良好的安全性，无男性乳房发育症病例，仅有一例因高钾血症停药。
研究背景和疾病负担
难治性高血压定义为尽管同时使用三种不同类别的降压药物，血压仍高于目标值，这给临床带来了重大挑战。持续的高血压会增加心血管和肾脏并发症的风险，因此需要有效的治疗策略来改善血压控制。螺内酯作为一种盐皮质激素受体拮抗剂，目前被推荐作为难治性高血压的第四线治疗药物，因其在降低血压方面的有效性。然而，其使用可能受到副作用如男性乳房发育症和高钾血症的限制。阿米洛利是一种保钾利尿剂，通过抑制上皮钠通道发挥作用，已作为潜在的替代药物出现；但直到最近的研究之前，直接比较这两种药物在难治性高血压中的头对头随机试验证据一直缺乏。
研究设计
这项前瞻性、开放标签、盲终点随机临床试验于2020年11月16日至2024年2月29日在韩国的14个地点进行。研究纳入了118名中位年龄为55岁（70%为男性）的患者，这些患者在使用标准化固定剂量三联药物方案（包括血管紧张素受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和噻嗪类利尿剂）4周后，家庭测量的收缩压（SBP）仍≥130 mm Hg，表现为难治性高血压。
参与者以1:1的比例随机分配接受螺内酯（起始剂量为每天12.5 mg）或阿米洛利（起始剂量为每天5 mg）。如果家庭SBP仍升高（≥130 mm Hg）且血清钾水平低于5.0 mmol/L，则在4周后将剂量调整为螺内酯每天25 mg和阿米洛利每天10 mg。
主要终点是两组间12周时家庭测量SBP变化的差异。非劣效性边界预先设定为-4.4 mm Hg，即置信区间的下限。次要终点包括在家庭和诊所测量的SBP低于130 mm Hg的患者比例。
关键发现
基线特征总体平衡，但阿米洛利组α受体阻滞剂的使用率较高（8.6%），而螺内酯组则无。阿米洛利组和螺内酯组的平均基线家庭SBP分别为141.5 mm Hg（标准差7.9）和142.3 mm Hg（标准差8.5）。
12周后，阿米洛利组的家庭SBP平均下降13.6 mm Hg（标准差8.6），螺内酯组下降14.7 mm Hg（标准差11.0）。两组间SBP变化的差异为-0.68 mm Hg（90%置信区间，-3.50至2.14 mm Hg），满足阿米洛利相对于螺内酯的非劣效性标准。
在达到家庭SBP低于130 mm Hg的目标方面，阿米洛利组的患者比例为66.1%，螺内酯组为55.2%，无统计学显著差异。在诊所测量的SBP目标方面，阿米洛利组和螺内酯组分别有57.1%和60.3%的患者达标。
两组的安全性均良好。阿米洛利组仅有一例因高钾血症停药的病例，两组均未报告男性乳房发育症病例。
专家评论
该试验提供了临床相关的证据，支持阿米洛利作为难治性高血压的可行替代疗法。在降低SBP方面的可比疗效，加上较低的不良事件发生率，解决了螺内酯副作用带来的部分局限性。考虑到该试验采用开放标签设计但终点评估设盲，并设定了明确的非劣效性边界，研究结果稳健，能够很好地转化为临床实践，特别是对于可能对螺内酯不耐受的患者。
机制上，螺内酯通过阻断盐皮质激素受体影响钠潴留和血管重塑，而阿米洛利通过直接抑制远端肾小管的钠通道减少钠重吸收。观察到的可比血压控制表明，替代途径可以有效地管理难治性高血压。
局限性包括相对较短的12周随访期和主要来自韩国的研究人群，这可能影响其对其他种族和长期结局的推广性。进一步研究评估心血管事件、肾功能和电解质管理的长期影响将具有重要价值。
结论
这项随机临床试验表明，阿米洛利在降低难治性高血压患者家庭测量的收缩压方面不劣于螺内酯。可比的疗效和良好的安全性表明，阿米洛利可以作为无法耐受螺内酯或螺内酯禁忌的患者的有效替代药物。这些发现对于扩大难治性高血压的治疗选择具有重要意义，并强调了基于患者特定风险特征制定个体化治疗方案的必要性。
参考文献
Lee CJ, Ihm SH, Shin DH, Jeong JO, Kim JH, Chun KH, Ryu J, Lee HY, Choi S, Lee EM, Choi JH, Kim KI, Shin J, Pyun WB, Kim DH, Park S, Williams B. 螺内酯与阿米洛利治疗难治性高血压：随机临床试验. JAMA. 2025 Jun 17;333(23):2073-2082. doi: 10.1001/jama.2025.5129. PMID: 40366680; PMCID: PMC12079568.
此外，当前的高血压指南，如2024年美国心脏协会高血压指南，提供了难治性高血压管理的背景信息，并验证了盐皮质激素受体拮抗剂作为第四线治疗药物的地位。
