亮点
• AL国际分期系统（AL-ISS）结合标准心脏生物标志物（NT-proBNP、高灵敏度肌钙蛋白T）与左室纵向应变（LS），将患者分为五个预后阶段（I、II、IIIA、IIIB、IIIC）。
• AL-ISS识别出一个可重复的超差风险组（IIIC期），其中位总生存期约为7个月，即使在接受包括达雷妥尤单抗在内的当代治疗方案的患者中，其结果也明显更差。
• 该模型在英国队列（2015-2019年）中推导，并在欧洲、美国和英国的多中心外部验证队列（2015-2024年）中验证，显示出可接受的校准和区分能力（Harrell’s C 0.69）。
背景
系统性免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性是一种蛋白质毒性浆细胞疾病，其中错误折叠的轻链沉积在器官中，尤其是心肌。心脏受累是预后的主要决定因素，早期准确的风险分层对于指导治疗强度、自体干细胞移植的适应症、心脏支持措施的时机以及临床试验的入组仍然至关重要。
现有的基于生物标志物的分期系统——最著名的是2000年代初和2012年修订的梅奥诊所分期方案——使用心脏生物标志物（肌钙蛋白和NT-proBNP），并在修订的模型中使用血清游离轻链指标（受累和未受累FLC之间的差异，dFLC）。这些系统保留了临床实用性，但在广泛采用现代浆细胞治疗（包括蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体如达雷妥尤单抗）之前推导，并且不包含敏感的超声心动图标记物如纵向应变（LS）。超声心动图整体纵向应变与心肌淀粉样负荷相关，并在单独使用生物标志物的基础上提供了额外的预后信息。
研究设计
Khwaja及其同事（J Clin Oncol 2025）报告了AL国际分期系统（AL-ISS）的推导和外部验证。关键特征：
- 推导队列：573名来自英国国家淀粉样变性中心的患者（2015-2019年）。
- 验证队列：1,920名来自欧洲（希腊、意大利、荷兰、瑞士）、美国（2015-2024年）和英国（2020-2024年）多个中心的患者。
- 考虑的预测因子：使用经过验证的阈值的心脏生物标志物（NT-proBNP 332 ng/L 和 8,500 ng/L；高灵敏度肌钙蛋白T >50 ng/L）和超声心动图纵向应变（LS）的截止值为≥−9%（负值越小表示应变越差）。
- 终点：总体生存期（OS），验证队列的中位随访时间为34个月；通过校准斜率、Harrell’s C指数、Royston’s D和R2D评估模型性能。
主要发现
模型推导和变量
在推导队列的多变量建模中，LS ≥−9%（表示应变更差/负值更小）和已建立的心脏生物标志物阈值是不良结局的独立预测因子。这些变量被整合以定义五个阶段：
- 第I期
- 第II期
- 第IIIA期
- 第IIIB期
- 第IIIC期（超差风险）
验证队列分布和生存结果
在1,920名验证患者中，分期分布为：I期 17%（n=317），II期 41%（n=782），IIIA期 29%（n=551），IIIB期 9%（n=174），IIIC期 5%（n=96）。一线含达雷妥尤单抗治疗的患者有826名（43%）。
中位随访时间为34个月，整个队列的中位总体生存期未达到；估计1年、2年和3年的OS分别为82%、74%和70%。按AL-ISS分期分层时，中位OS为：
- I-II期：未达到
- IIIA期：67个月
- IIIB期：26个月
- IIIC期：7个月
这一梯度具有统计学意义（p < 0.001）。即使在一线含达雷妥尤单抗治疗的亚组中，IIIC期的预后也明显更差（1年OS为53%，而IIIB期为68%），表明超差风险分类识别出尽管接受了当代治疗但仍面临高即时死亡风险的患者。
模型性能
外部验证显示合理的预测性能：12个月校准斜率为1.09（接近理想的1.0），Harrell’s C = 0.69（中等区分能力），Royston’s D = 1.19，R2D = 0.25。在不同的队列中，该模型能够重现地识别出IIIC期作为预后最差的组别。
临床和实际意义
- 纳入LS改善了风险分层，通过结合敏感的影像学标志物和已建立的生物标志物，LS捕捉到了可能未完全反映在利钠肽升高中的心肌结构和功能损害。
- 识别出一个明确的IIIC期组别有助于临床决策：该类别的患者有极高的短期死亡风险，应优先进行快速治疗干预、密切监测、考虑非标准支持措施、早期姑息治疗讨论，以及在适当情况下紧急转介至临床试验。
- 对于多学科团队，AL-ISS提供了一个可重复的框架，用于分诊患者以升级治疗（例如，联合治疗、紧急血液学-心脏病学协作）或在适当情况下采取姑息策略。
专家评论和背景
AL-ISS是一个重要的进展，因为它认识到在由达雷妥尤单抗和其他靶向治疗改变的治疗时代，现代超声心动图指数和生物标志物的价值。历史上，基于生物标志物的梅奥系统一直是风险分层的核心；2012年修订的梅奥分期纳入了心脏生物标志物和轻链负荷，至今仍广泛使用。然而，不断变化的治疗格局促使重新评估预后模型，以确保持续的临床相关性。
几个实际问题值得关注：
- 纵向应变测量需要标准化的采集和分析。不同供应商和观察者之间的变异会影响绝对LS值。−9%的截断值是实用的，但应根据当地的应变测量惯例和质量控制来应用。
- NT-proBNP和高灵敏度肌钙蛋白检测具有特定的阈值，可能因实验室而异；使用AL-ISS推导/验证队列中指定的阈值可以保持一致性。
- IIIC期识别出极高短期风险的患者；对于这类患者，治疗目标可能从单纯的根治性细胞减少转向包括紧急器官支持、早期姑息治疗参与或评估高级心脏治疗（针对选定的候选人）和新型药物的临床试验，这些药物旨在治疗高危疾病。
局限性
需要注意的是，推导和验证设计是观察性的，固有地容易受到选择偏倚和成像协议、治疗模式和支持护理方面的中心间异质性的影响。虽然外部验证令人放心，但前瞻性实施研究将阐明AL-ISS的使用如何改变管理和结果。模型描述中未明确包括血清游离轻链指标（dFLC）；是否添加dFLC会进一步优化预测仍然是一个开放的问题。最后，LS需要足够的超声心动图视野，可能在少数患者中不可用。
结论
AL国际分期系统（AL-ISS）是经验证的、当代的系统性AL淀粉样变性预后工具，整合了心脏生物标志物与超声心动图纵向应变。其主要进展在于稳健地识别出一个超差风险期IIIC组，即使采用现代疗法，中位生存期仍约为7个月。AL-ISS应帮助临床医生分诊患者，告知治疗紧迫性，并选择适合进入临床试验或高级支持护理的候选人。前瞻性研究和标准化应变协议将有助于优化实施，并评估早期、分期导向的管理变化是否能改善最高风险患者的结局。
资助和临床试验
报告的主要研究得到了贡献机构的支持；资金声明和试验注册信息见原论文（Khwaja et al., J Clin Oncol 2025）。临床医生应查阅试验注册网站（如clinicaltrials.gov），了解当前招募高风险AL淀粉样变性患者的试验，特别是那些测试新型药物或组合方案的试验，这些试验针对难治性或晚期心脏受累。
参考文献
1. Khwaja J, Kirkwood AA, Milani P, et al. A new validated staging system for AL amyloidosis with Stage IIIC defining ultra-poor risk: AL International Staging System (AL-ISS). J Clin Oncol. 2025 Dec 7:101200JCO2502558. doi: 10.1200/JCO-25-02558 . PMID: 41353737 .
2. Kumar S, Dispenzieri A, Lacy M, et al. Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements. J Clin Oncol. 2012;30(9):989–995. doi:10.1200/JCO.2011.37.8506 .
3. Wechalekar AD, Gillmore JD, Hawkins PN. Systemic amyloidosis. Lancet. 2013;381(9862):1984–1995. doi:10.1016/S0140-6736(13)60622-8 .
