亮点
- 长期暴露于PM2.5、PM10和NO2与运动神经元病（MND）发病风险增加20%至30%有关。
- 空气污染不仅影响疾病的发生，还作为预后因素，高暴露量与更快的呼吸和运动功能下降相关。
- 该研究使用了人口对照和兄弟姐妹对照，加强了证据表明环境因素独立于遗传易感性对MND的影响。
- 研究结果表明，当前空气质量指南仍可能对神经退行性疾病构成显著风险。
引言：神经退行性疾病中的环境假说
运动神经元病（MND），包括其最常见的形式——肌萎缩侧索硬化症（ALS），仍然是临床神经学中最具挑战性的疾病之一。其特征是上运动神经元和下运动神经元的进行性退化，导致肌肉萎缩、呼吸衰竭，最终死亡。虽然已发现C9orf72、SOD1和TARDBP等基因突变，但这些仅解释了少数病例。大多数MND病例是散发的，提示遗传易感性和环境触发因素之间存在复杂的相互作用。在潜在的环境因素中，空气污染已成为一个重要的关注点。尽管其与心血管和呼吸系统疾病的关系已得到充分证实，但越来越多的证据表明，中枢神经系统（CNS）也是环境污染物的目标。然而，关于MND的先前研究结果不一致，通常受到样本量小或缺乏疾病进展纵向数据的限制。最近发表在《JAMA神经学》上的吴等（2026年）的研究提供了关键见解，揭示了长期暴露于颗粒物和二氧化氮（NO2）如何影响MND的发病率和临床过程。
研究设计：基于人群的稳健方法
为了调查这些关联，研究人员利用瑞典健康登记处提供的高质量数据，进行了一项基于人群的嵌套病例对照研究。研究期间从2015年持续到2023年，提供长达八年的随访。
参与者和对照组
该研究包括1,463例新发MND病例。为了确保统计严谨性和控制混杂因素，研究人员采用了两种类型的对照组：1. 人群对照：7,310名按年龄和性别匹配的个体。2. 兄弟姐妹对照：1,768名患者的同胞，使研究人员能够考虑共享的遗传背景和早期生活环境暴露。
暴露评估
该研究重点关注四种主要污染物：直径2.5微米或更小的颗粒物（PM2.5）、10微米或更小的颗粒物（PM10）、粗颗粒物（PM2.5-10）和二氧化氮（NO2）。使用高分辨率时空模型评估参与者的居住地址的年均浓度，以近似诊断前10年的累积暴露量。
评估进展
该研究的一个独特方面是评估疾病预后。研究人员使用修订版ALS功能评定量表（ALSFRS-R）来跟踪功能下降。患者被分为“快速进展者”（下降率位于前25百分位）和“缓慢进展者”。此外，死亡率和需要侵入性通气被用作生存分析的硬终点。
主要发现：MND发病风险增加
分析显示，长期空气污染暴露与MND发病风险之间存在明确且具有统计学意义的关联。对于每四分位数范围（IQR）的10年平均暴露水平增加，所有测量的污染物的风险均增加。
风险统计分解
MND发病的比值比（OR）如下：
重要的是，当将患者与其兄弟姐妹进行比较时，这些发现仍然一致，表明观察到的风险不仅仅是共享的家庭或遗传特征的反映，而是特别与环境暴露相关。
对预后的影响：更快的进展
或许该研究最具有临床意义的发现是空气污染对诊断后疾病进程的影响。历史上，MND研究主要集中在病因，但吴等的研究表明，环境在疾病表现后仍继续发挥作用。
功能下降和死亡率
研究人员发现，较高的PM10和NO2水平与更高的死亡风险相关。此外，所有类型的颗粒物暴露均与更快的功能下降率相关。具体而言，生活在污染水平较高地区的患者表现出：
这表明污染物可能加剧驱动运动神经元丢失的神经炎症过程。
机制洞察：污染物如何进入大脑
这些发现的生物学合理性得到了几种假设途径的支持。尤其是PM2.5，颗粒物足够小，可以绕过血脑屏障（BBB）或直接通过嗅球进入大脑。一旦进入中枢神经系统（CNS），这些颗粒可以触发多种病理反应：
1. 慢性神经炎症
污染物激活小胶质细胞和星形胶质细胞，即大脑的免疫细胞。这些细胞的过度激活导致促炎细胞因子的持续释放，而这些细胞因子对运动神经元有毒性作用。
2. 氧化应激
空气污染的化学组成通常包括重金属和多环芳烃，可诱导活性氧（ROS）的产生。由于高代谢需求和长轴突结构，运动神经元特别容易受到氧化损伤的影响。
3. 蛋白质聚集
有新兴证据表明，环境毒素可能干扰蛋白质折叠和清除机制，加速TDP-43聚集体的积累——这是MND病理的标志。
专家评论和临床意义
瑞典的研究结果尤其引人注目，因为斯堪的纳维亚的空气污染水平通常远低于世界其他许多地区，包括美国、中国和中欧。如果在这些相对较低的水平上发现显著关联，那么对污染更严重地区的公共卫生影响将是深远的。
优势和局限性
该研究的优势在于其大规模的人群样本、使用兄弟姐妹对照以及使用ALSFRS-R对功能下降进行纵向追踪。然而，作为观察性研究，它不能明确证明因果关系。此外，基于居住地址的建模可能无法完全捕捉个人的暴露情况，如工作或旅行期间的暴露。
临床指导
对于临床医生而言，这些发现表明环境史应被视为MND更广泛临床图景的一部分。虽然个别患者无法轻易改变其长期的环境史，但这些数据支持旨在减少城市污染的公共卫生倡议，作为神经保护的一种手段。
结论
吴等（2026年）的研究显著推进了我们对运动神经元病环境决定因素的理解。通过证明空气污染与发病风险和进展速度的关联，该研究强调了一个在对抗这种毁灭性疾病中至关重要的、可调节的因素。随着我们在神经学领域迈向更加个性化的治疗方法，解决‘暴露组’——环境暴露的总体——将是改善患者预后和发展有效预防策略的关键。
参考文献
Wu J, Pyko A, Chourpiliadis C, et al. Long-Term Exposure to Air Pollution and Risk and Prognosis of Motor Neuron Disease. JAMA Neurol. 2026;83(1):e255379. doi:10.1001/jamaneurol.2025.5379。 (注：参考文献已更新以匹配提供的研究细节)。
