背景
绝经是女性自然的生物学里程碑，通常标志着卵巢激素（尤其是雌激素）的下降，这些激素在认知和神经可塑性中起着关键作用。随着年龄的增长，认知领域如情景记忆、前瞻性记忆和执行功能往往会下降，但这些下降可能受到绝经时间和激素治疗的不同影响。绝经期激素治疗（MHT），通常涉及雌激素如雌二醇（E2），旨在缓解绝经症状，但其认知益处仍存在争议。这种不确定性部分源于激素配方和给药途径的差异，这些因素影响脑区中的雌激素受体（ER）激活，这些脑区与记忆和执行功能有关。了解绝经年龄和不同形式的雌二醇基MHT如何影响认知领域，可以为老年女性提供个性化的治疗策略。
研究设计
这项横断面观察研究分析了加拿大老龄化纵向研究（CLSA）中7,251名认知正常的绝经后妇女（平均年龄60.5岁）的基线数据。参与者根据绝经年龄和当前使用雌二醇基MHT的情况进行分层，MHT按给药途径分类：口服或透皮（包括凝胶和阴道制剂）。认知表现通过从经过验证的神经心理学测试中得出的综合评分来评估，这些测试测量情景记忆、前瞻性记忆和执行功能。线性回归模型调整了年龄、教育和血管风险，以评估绝经年龄、MHT途径和认知结果之间的关联。还考察了APOE e4基因型和生育史（子女数量）的潜在调节效应。
主要发现
更早的绝经年龄显著与所有认知领域的较低表现相关，包括情景记忆、前瞻性记忆和执行功能（所有p < 0.001）。值得注意的是，早期绝经与执行功能的负面影响在携带APOE e4等位基因和有四个或更多孩子的女性中更为明显，这表明遗传和生殖历史可能加剧认知脆弱性。
关于MHT，雌二醇给药途径与记忆领域的关系有所不同。透皮雌二醇使用者的情景记忆得分显著高于未接受激素治疗者（p = 0.007，Cohen's d = 0.30），表明回忆过去事件的能力增强。这一效果可能源于避免口服雌激素的首过肝代谢，导致更稳定的血浆雌二醇水平，从而可能增加大脑吸收的生物利用度。
相反，口服雌二醇使用者的前瞻性记忆表现更好，这与记住意图和未来任务有关，与非使用者相比（p = 0.015，Cohen's d = 0.28）。口服给药的较低系统剂量或药代动力学可能优先影响前瞻性记忆的神经回路。两种给药途径均未对执行功能表现产生显著影响。
重要的是，APOE e4携带状态或子女数量并未改变雌二醇治疗途径对认知的影响。排除子宫切除术、孕激素使用或创伤性脑损伤的女性的敏感性分析并未改变结果，强调了结果的稳健性。
专家评论
这些发现阐明了绝经时间、雌二醇治疗类型和认知领域之间的复杂相互作用。它们通过展示基于给药途径的雌二醇对特定认知领域的益处，解决了先前文献中的不一致之处。鉴于绝经后前额叶皮质区域雌激素受体密度增加和情景记忆中海马区的一致参与，透皮雌二醇对情景记忆的优越性符合神经生物学预期。同时，口服雌二醇与前瞻性记忆的关联表明不同的通路和激素敏感性。
该研究的优势包括一个大型且特征明确的队列，并调整了教育和血管风险等混杂因素，增强了有效性。然而，局限性包括其横断面设计无法推断因果关系，主要是白人、高收入个体限制了普遍性，以及缺乏详细的激素治疗剂量和持续时间数据。此外，自我报告的绝经年龄和激素使用引入了潜在的回忆偏差。
未来的纵向和随机对照试验有必要澄清因果关系并优化针对认知终点的MHT方案。
结论
该研究证实，基于雌二醇的MHT的认知效应因给药途径和记忆领域而异——透皮雌二醇优先改善情景记忆，而口服雌二醇增强前瞻性记忆，两者均未显著影响执行功能。更早的绝经与认知障碍相关，特别是在遗传和生殖方面易感的女性中。这些见解支持针对特定认知结果的个性化绝经期激素治疗，以促进老年女性的大脑健康。
参考文献
Puri TA, Gravelsins LL, Alexander MW, McGovern AJ, Guterman PD, Rabin JS, Murphy KJ, Galea LAM. 绝经年龄与基于雌二醇的激素治疗对认知正常女性认知表现的关联. 神经病学. 2025年9月23日;105(6):e213995. doi: 10.1212/WNL.0000000000213995. Epub 2025年8月27日. PMID: 40865026; PMCID: PMC12380479.
