亮点
- 澄清主要肿瘤临床试验终点的定义和临床意义：OS、DFS、PFS、ORR、CR、PR、SD、PD和DCR。
- 提供在临床实践和研究环境中解释这些终点的实际指导。
- 讨论每个终点在不同试验设计中的优势、局限性和适当应用。
背景与临床环境
肿瘤学临床试验依赖于明确定义的终点来衡量新型疗法的有效性。随着癌症治疗变得越来越多样化和个性化，理解这些终点对临床医生、研究人员和监管机构来说变得至关重要。总体生存（OS）、无病生存（DFS）、无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）和疾病控制率（DCR）现在已成为评估临床获益、监管批准和患者指导的核心指标。
全球癌症负担的增加凸显了需要严格的、可解释的终点。根据GLOBOCAN 2020的数据，癌症是全球致病和致死的主要原因之一，需要准确的疗效指标来确保新药具有实际的临床影响 [1]。
研究设计考虑：肿瘤临床试验中的终点
肿瘤学试验通常是随机对照试验（RCTs）或单臂研究，每种设计都有不同的终点策略。终点的选择取决于疾病阶段、预期结果、患者人群和监管指导。中国药品审评中心的《抗肿瘤药物临床试验统计设计指导原则》反映了美国FDA和EMA等国际标准。
– OS（总体生存期）： 定义为从随机分组（或单臂研究中的治疗开始）到因任何原因死亡的时间。
– DFS（无病生存期）： 从随机分组到疾病复发或死亡的时间，主要用于辅助（术后/放疗后）设置。
– PFS（无进展生存期）： 从随机分组到记录到肿瘤进展或死亡的时间，常用于晚期/转移性疾病。
– ORR（客观缓解率）： 按标准化标准（如实体瘤的RECIST 1.1）达到肿瘤缩小（CR或PR）的患者比例。
– CR（完全缓解）： 所有目标病灶消失且肿瘤标志物恢复正常至少4周。
– PR（部分缓解）： 目标病灶直径总和减少≥30%，并持续至少4周。
– SD（疾病稳定）： 缩小不足以达到PR，增加不足以达到PD。
– PD（疾病进展）： 目标病灶直径总和增加≥20%或出现新病灶。
– DCR（疾病控制率）： 达到CR、PR或SD并维持至少最小持续时间的患者比例。
主要发现与临床解释
1. 总体生存期（OS）： OS是评估临床获益的金标准，因为它具有客观性和精确性。它是受测量偏差影响最小的终点，具有普遍的可解释性。然而，OS需要长期随访和大样本量，其效用可能因后续治疗线或交叉治疗而混淆。跨不同研究或单臂研究的OS比较不可靠，因为存在试验间异质性。
2. 无病生存期（DFS）与无进展生存期（PFS）： DFS和PFS作为重要的替代终点，尤其是在OS不可行的情况下，例如由于生存期延长或伦理限制。DFS主要用于辅助设置（如术后），表示复发或死亡前的时间。PFS更常见于晚期/转移性疾病，反映对肿瘤进展的控制。虽然PFS可以在OS之前测量，但容易受到评估偏差的影响，特别是在开放标签或单臂试验中。对照组对于有意义的解释是必要的。影像数据必须仔细存档以供审核和验证，注意删失和缺失数据对于统计有效性至关重要 [2]。
3. 客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）和部分缓解（PR）： ORR计算为CR和PR的总和，是直接衡量肿瘤缩小的指标，广泛用于早期和加速审批设置。然而，单独的ORR不能捕捉到反应的持续时间和质量。对于具有高或前所未有的ORR的药物，尤其是难治性或罕见癌症，监管机构可能会在确认PFS或OS获益后授予有条件批准。CR和PR由RECIST或类似标准明确定义，并且必须持续至少4周才能计入。
4. 疾病控制率（DCR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）： DCR通过包括持续SD的患者扩展了反应评估，认识到疾病稳定本身可能具有临床意义，特别是对于细胞抑制剂。SD定义为不足以满足PR或PD标准的变化，而PD表示明确的疾病恶化。DCR特别适用于肿瘤缩小不频繁但疾病稳定常见的设置。计算公式：DCR = CR + PR + SD（满足最小持续时间），而ORR = CR + PR。
专家评论
终点的选择和解释必须根据疾病背景、治疗机制和患者需求进行调整。尽管OS仍然是最明确的疗效指标，但监管和临床实践越来越多地认识到替代终点（如PFS和ORR）的价值，尤其是在未满足需求高或快速药物开发的环境中。每个终点的局限性——例如PFS容易受到评估偏差的影响，或ORR无法反映持久性——强调了全面报告终点的重要性，包括反应持续时间和反应时间。
指南机构，包括美国FDA、EMA和中国CDE，建议试验保留影像和源数据，预先定义评估间隔，并明确记录进展和反应的标准。最终，结合多个终点，并根据具体的癌症类型和患者人群进行具体化，可以提供最稳健的临床获益评估。
结论
掌握OS、DFS、PFS、ORR、CR、PR、SD、PD和DCR的定义、优势和局限性，对于准确解释肿瘤临床试验和做出明智决策至关重要。当这些终点被适当地选择和解释时，可以帮助临床医生和研究人员将试验结果转化为癌症患者的现实获益。
参考文献
[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. 全球癌症统计2020：GLOBOCAN关于185个国家36种癌症发病率和死亡率的估计。CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249。
[2] Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. 实体瘤的新反应评估标准：修订版RECIST指南（版本1.1）。Eur J Cancer. 2009;45(2):228-247。
