亮点
- 对于携带触珠蛋白1（Hp1）等位基因的2型糖尿病患者，强化血压控制（目标收缩压<120 mmHg）显著降低复合心血管疾病的风险。
- 相比之下，具有Hp2-2表型的患者在接受强化治疗与标准治疗相比，未显示出心血管获益。
- 在强化血压管理下，Hp1等位基因与中风风险降低47%相关。
- 这些发现为ACCORD血压试验之前中立的结果提供了生物学解释，并倡导在糖尿病高血压中采用精准医学方法。
背景：糖尿病中强化血压控制的挑战
高血压与2型糖尿病患者心血管疾病（CVD）、冠状动脉疾病和中风的加剧之间的关系已有充分记录。数十年来，临床医生一直在争论这一高危人群的最佳收缩压（SBP）目标。虽然SPRINT（收缩压干预试验）证明了非糖尿病患者强化SBP控制（目标<120 mmHg）的明显益处，但ACCORD（糖尿病心血管风险控制行动）血压试验的结果却中立，未能显示强化治疗对主要心血管事件有显著减少。
这种差异促使研究人员寻找可能调节血压降低反应的未测量生物因素。其中一种候选因素是触珠蛋白（Hp）表型。触珠蛋白是一种结合游离血红蛋白的血浆蛋白，防止血管氧化损伤。在人类中，Hp基因是多态性的，导致三种常见表型：Hp1-1、Hp2-1和Hp2-2。大约36%至50%的人群中存在Hp2-2表型，其抗氧化能力较低，且在高血糖环境中与增加的血管并发症有关。
研究设计和方法
为了调查Hp表型是否影响ACCORD试验的结果，研究人员使用多变量调整的Cox比例风险回归模型进行了事后分析。研究对象包括ACCORD血压试验中具有可用遗传数据的参与者，分为两组：Hp2-2表型（n=1,527）和Hp1等位基因携带者（包括Hp1-1和Hp2-1；n=2,748）。
主要目标是评估强化（目标SBP<120 mmHg）与标准（目标SBP<140 mmHg）血压控制与复合CVD、冠状动脉疾病和中风风险的关系，并按Hp表型分层。分析调整了各种基线因素，包括年龄、性别、种族、体重指数、吸烟状况和基线糖化血红蛋白（HbA1c）。
关键发现：表型特异性反应
分析结果展示了基于遗传标志物的治疗效果的显著对比。在Hp1等位基因携带者中，强化血压治疗与复合心血管疾病风险降低24%相关（风险比[HR]，0.76；95% CI，0.59-0.99）。然而，在具有Hp2-2表型的参与者中，强化治疗并未提供此类保护（HR，1.12；95% CI，0.80-1.55），P值交互作用为0.07。
中风风险和冠状动脉结局
最显著的效果是在中风预防方面。被分配到强化治疗组的Hp1等位基因携带者的中风风险降低了47%（HR，0.53；95% CI，0.31-0.91）。对于Hp2-2参与者，降低幅度不具有统计学意义（HR，0.70；95% CI，0.33-1.46）。关于冠状动脉疾病，尽管趋势有利于Hp1携带者的强化治疗（HR，0.85），但未达到统计学显著性，而Hp2-2组未见获益（HR，1.12；P值交互作用=0.11）。
这些数据表明，原ACCORD试验的中立结果可能是由于不同遗传亚组的异质反应所致。通过合并所有表型，Hp1携带者所经历的显著获益被Hp2-2亚组的无反应所掩盖。
专家评论：机制见解和临床意义
这些发现的生物学合理性在于触珠蛋白蛋白质的功能差异。Hp1-1和Hp2-1蛋白质较小，更有效地进入内皮下空间以中和血红蛋白引起的氧化应激。相比之下，Hp2-2蛋白是一个较大的聚合物，抗氧化能力较差。在2型糖尿病患者中，高血糖水平进一步损害触珠蛋白结合血红蛋白的能力，导致血管壁内铁的积累和活性氧的生成。
从临床角度来看，这项研究表明“一刀切”的血压目标可能已经过时。对于临床医生来说，能够识别构成大多数人群的Hp1携带者，可以证明更积极的血压管理是合理的，从而显著减少中风和心血管事件。相反，对于Hp2-2个体，缺乏强化控制的获益表明临床医生可以优先考虑其他风险降低策略，如抗氧化治疗或更严格的血糖控制，同时保持标准的血压目标，以避免多药治疗和低血压的不良影响。
然而，必须承认一些局限性。这是一个事后分析，尽管复合CVD的相互作用接近显著性，但未达到传统的0.05阈值。此外，这些发现需要在其他大规模临床试验中得到验证，如SPRINT，以确认Hp表型是否作为抗高血压治疗反应的普遍预测因子。
结论和总结
通过触珠蛋白表型的视角分析ACCORD血压RCT代表了高血压精准医学的重要一步。通过证明Hp1等位基因携带者从强化血压降低中获得显著的心血管和中风保护，而Hp2-2个体则没有，该研究为临床试验数据的历史不一致提供了令人信服的解释。如果得到复制，触珠蛋白表型检测可能成为临床工具箱中的一个有价值的工具，允许个性化血压目标，最大限度地提高获益，同时减少不必要的干预。
资金和clinicaltrials.gov
ACCORD试验得到了美国国立卫生研究院国家心肺血液研究所（NHLBI）的支持。本子研究已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT00000620。
参考文献
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