引言
由于人口老龄化和缺乏治愈性治疗方法，阿尔茨海默病（AD）已成为全球日益严重的公共卫生挑战。遗传易感性是AD风险的重要组成部分，特别是载脂蛋白E4（APOE4）等位基因，显著增加了痴呆症的易感性。尽管生活方式和饮食等非遗传因素长期以来一直被研究其在减轻痴呆症风险方面的潜力，但最近的研究表明，饮食效果可能因遗传背景而异。发表在《自然医学》上的一项新的大规模前瞻性研究提供了有力证据，表明地中海饮食不仅因其心血管益处而闻名，还为那些具有最高遗传脆弱性的个体，即APOE4纯合子，提供了更大的认知保护。
研究背景与疾病负担
阿尔茨海默病影响全球数百万人，遗传率估计高达80%。APOE4是最常见的遗传风险因素，一个拷贝可使痴呆症风险增加约3至4倍，两个拷贝可使风险增加8至12倍。尽管存在这种巨大的遗传负担，但可改变的生活方式因素仍然是预防的有吸引力的目标。
先前研究调查了地中海饮食和MIND饮食——一种富含水果、蔬菜、全谷物、坚果、橄榄油和鱼的饮食模式——在痴呆症预防方面产生了混合结果。发现的差异引发了关于是否可以通过遗传风险分层来明确谁最受益于饮食干预的问题。
研究设计
这项研究分析了两个美国知名队列的长期数据：护士健康研究（NHS；4215名女性）和健康专业人员随访研究（HPFS；1490名男性）。参与者被随访长达三十年（NHS：1989-2023年；HPFS：1993-2023年），期间进行了多次食物频率问卷调查、APOE状态的基因检测以及血液样本的代谢组学分析。在整个随访期间仔细评估了认知表现和痴呆症发病率。
主要目标是确定APOE4基因型、地中海饮食依从性、血浆代谢物谱与随后痴呆或认知衰退风险之间的相互作用。使用危险比（HRs）和置信区间（CIs）量化关联。
关键发现
APOE4状态与痴呆症风险：
– APOE4杂合子（一个等位基因）的痴呆症风险是非携带者的两倍（HR，2.02；95% CI，1.68–2.44；P < .001）。
– APOE4纯合子（两个等位基因）的痴呆症风险增加了五倍以上（HR，5.12；95% CI，3.25–8.06；P < .001）。
地中海饮食依从性与痴呆症风险：
– 总体而言，更严格地遵循地中海饮食与痴呆症风险显著降低相关（P = 9.7 × 10-6）。
– 在APOE4纯合子中观察到了最强的保护效应，饮食依从性使痴呆症风险降低了约28%（HR，0.72；95% CI，0.58–0.89；P = .002）。
– 对于一个或没有APOE4拷贝的个体，风险降低幅度较小（约5%）。
代谢组学洞察：
– APOE4纯合子显示出独特的血浆代谢组学特征，包括与痴呆症风险增加相关的胆固醇酯和鞘磷脂水平升高，以及保护性甘油酯水平降低。
– 地中海饮食对APOE4纯合子的保护效应中，约40%通过这些代谢物的有利变化介导，提供了机制上的联系。
这些发现经过调整混杂因素（如年龄、教育和心血管风险因素）后，在两个队列中均保持稳健。
专家评论
首席作者刘玉曦博士强调了精准营养的转化潜力：“通过整合遗传风险与代谢组学，我们可以量身定制饮食建议，以优化个人的痴呆症预防策略。”这项研究突出显示，特定基因型的代谢变化可能对饮食敏感，潜在地逆转或减弱APOE4纯合子中的有害生化途径。
来自拉什阿尔茨海默病中心的普贾·阿加瓦尔博士指出了该研究的优势，包括其大型纵向队列和代谢分析，鼓励在APOE4携带者中推广地中海饮食模式。然而，她警告说，观察性设计无法得出因果关系的确切结论，且主要由白人和受过良好教育的样本可能限制了其在更多样化人群中的适用性。
该研究通过阐明饮食-基因相互作用的生物学机制，并在高危个体中展示有意义的效果大小，推进了先前的证据。这支持了将遗传和代谢数据整合到痴呆症风险预测和个性化预防医学中的持续努力。
优势与局限性
优势包括：
– 大样本量，最长可达30年的前瞻性随访
– 在两个独立队列中重复
– 全面的遗传和代谢组学分析
– 严格的认知和痴呆症结局评估
局限性包括：
– 观察性研究设计，限制因果推断
– 尽管进行了调整，但仍可能存在残余混杂因素
– 队列同质性（主要是白人和受过良好教育），降低了普遍性
– 饮食摄入量通过自我报告评估，可能存在测量误差
结论
这一具有里程碑意义的前瞻性分析表明，坚持地中海饮食对痴呆症具有显著的保护作用，特别是在携带两个APOE4等位基因的个体中，这是阿尔茨海默病的最高遗传风险群体。近一半的观察到的好处似乎通过有利的代谢组学变化介导，揭示了潜在的治疗靶点。
这些发现强调了精准营养的前景，通过整合遗传和代谢信息来量身定制生活方式干预措施以预防痴呆症。尽管需要进一步的研究来扩展这些观察结果并建立因果关系，但临床医生应鼓励APOE4携带者采用地中海风格的饮食模式，作为减轻痴呆症风险的安全且潜在有效的策略。
未来方向涉及对已识别代谢物进行更深入的表征，并探索修改这些途径是否可以转化为个性化的预防疗法。最终，这些见解可能会彻底改变痴呆症风险的管理方式，从一刀切的方法转变为个体化、基于生物学的营养指导。
参考文献
Liu Y, Gu X, Li Y, Wang F, Vyas CM, Peng C, Dong D, Li Y, Zhang Y, Zhang Y, Zeleznik OA, Kang JH, Wang M, Hu FB, Willett WC, Okereke OI, Eliassen AH, Kraft P, Stampfer MJ, Wang DD. Interplay of genetic predisposition, plasma metabolome and Mediterranean diet in dementia risk and cognitive function. Nat Med. 2025 Aug 25. doi: 10.1038/s41591-025-03891-5. Epub ahead of print. PMID: 40855194.
