亮点
- 海藻糖是一种已知可激活自噬的二糖，在HEALEY ALS平台试验中，与安慰剂相比，海藻糖未能显著改变ALS的疾病进展。
- 试验表明海藻糖具有良好的耐受性，但在测试剂量下未观察到临床或生物标志物疗效。
- 严重不良事件（包括死亡）与ALS的自然病程一致，未归因于研究药物。
研究背景和疾病负担
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种毁灭性的进行性神经退行性疾病，其特征是运动神经元的丧失，导致肌肉无力、瘫痪，最终出现呼吸衰竭。尽管进行了广泛的研究，但ALS的治疗选择仍然有限，利鲁唑和依达拉奉仅提供微弱的益处。ALS和其他神经退行性疾病的一个主要治疗靶点是清除运动神经元中的有毒、错误折叠的蛋白质。海藻糖是一种天然存在的二糖，已在临床前研究中显示出可激活自噬途径，可能有助于去除与ALS病理发生相关的聚集蛋白。然而，在此试验之前，海藻糖在人类中的临床疗效尚未得到证实。
研究设计
HEALEY ALS平台试验是一项创新的、持续的、适应性的多方案2/3期试验，旨在加速潜在ALS疗法的评估。该试验在美国60个不同地点进行，招募了符合修订后的El Escorial标准的可能、很可能、实验室支持的可能或确定的ALS成人患者。在此方案中，参与者以3:1的比例随机分配接受静脉注射海藻糖（每周0.75克/千克，持续24周）或匹配的安慰剂，并根据是否同时使用利鲁唑和依达拉奉进行分层。主要终点是24周内ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R）下降率和生存率的复合测量，采用贝叶斯共享参数模型进行分析。计划每12周进行一次中期分析，并有预先规定的无效停止规则。安全性人群包括所有开始治疗的参与者，意向治疗分析应用于有效性结果。该研究还纳入了其他方案的安慰剂组，以增强统计功效。
关键发现
2022年2月至2023年2月期间，共筛选了1021名个体，其中171人被分配到海藻糖组；161人符合资格标准，120人随机分配到海藻糖组，41人随机分配到方案特定安慰剂组。另外还包括了来自其他方案的164名安慰剂受试者，共计205名安慰剂参与者。
主要疗效结果显示，ALSFRS-R下降率和生存率的疾病率比为0.87（95%可信区间0.665-1.102），后验优势概率为0.877。这未达到预设的有意义临床益处的阈值。在次要临床或生物标志物终点方面也未观察到统计学上的显著益处。
在安全性方面，海藻糖组中有16%的参与者发生了严重不良事件，而方案专用安慰剂组为7%。因不良事件提前停药的情况在海藻糖组中更常见（12%）而非安慰剂组（2%）。海藻糖组中有7例致命的治疗突发不良事件，均被认为与研究药物无关——最常见的原因是呼吸衰竭，符合ALS的进展。未发现新的安全性信号。
专家评论
HEALEY ALS平台试验代表了ALS研究方法的进步，提供了一种高效框架，可以并行测试多种疗法。海藻糖在此试验中缺乏疗效突显了将有前景的机制见解转化为ALS的临床意义结果的持续挑战。这些结果还强调了对于像ALS这样罕见且异质性疾病，进行严格、充分的试验并设置稳健终点的重要性。
从机制上讲，虽然自噬激活仍然是一个有吸引力的靶点，但海藻糖未能影响临床或生物标志物指标，这表明要么中枢神经系统渗透不足，要么剂量不足，或者单靠自噬调节不足以改变人类ALS的进展。海藻糖组高比例的试验中断进一步强调了需要在已经面临重大疾病负担的人群中开发耐受性好、患者友好的给药途径。
目前的临床指南继续推荐利鲁唑和依达拉奉作为标准治疗，正在进行的试验正在研究多靶向药物和基因疗法。HEALEY试验的适应性平台设计仍然是加速ALS疗法开发的有希望的方法。
结论
总之，在测试剂量下，静脉注射海藻糖安全，但未能在统计学或临床上显著减缓ALS的进展。在次要结局或生物标志物方面也未显示疗效。虽然自噬激活的概念在生物学上仍具有合理性，但这些发现表明，海藻糖不太可能是当前方案下的可行ALS疗法。未来的研究应重点放在替代靶点、改进药物递送以及针对ALS亚型的精准医疗方法上。
参考文献
1. Paganoni S, et al. The HEALEY ALS Platform Trial: design, rationale, and baseline characteristics. Ann Clin Transl Neurol. 2022;9(3):364-375.
2. Hardiman O, et al. Amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17071.
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4. Menzies FM, et al. Autophagy and neurodegeneration: pathogenic mechanisms and therapeutic opportunities. Neuron. 2017;93(5):1015-1034.
