亮点
- 每周一次的胰岛素治疗方案（IcoSema，efsitora alfa）在成年2型糖尿病患者中提供了与每日基础或基础-餐时胰岛素治疗方案相当的血糖控制效果。
- IcoSema在体重减轻、总胰岛素剂量减少和显著降低低血糖风险方面优于基础-餐时治疗方案。
- Efsitora alfa与每日基础胰岛素（甘精胰岛素U100，德谷胰岛素）一样有效和安全，并且在基础胰岛素单用或联合餐时胰岛素治疗方案中耐受性良好。
- 每周一次给药大幅减少了注射负担，可能提高依从性和生活质量。
临床背景和疾病负担
2型糖尿病（T2DM）是一种进行性和高度流行的代谢障碍，影响全球数亿人。尽管口服药物和非胰岛素注射剂取得了进展，许多患者最终仍需要胰岛素治疗以达到并维持血糖目标。然而，临床惰性、低血糖恐惧和每日注射的负担限制了最佳和及时的强化治疗。基础-餐时治疗方案虽然有效，但与低血糖风险增加、体重增加和治疗复杂性显著相关。每周一次的胰岛素制剂旨在解决这些障碍，提供简化治疗方案、提高依从性和改善患者预后的潜力。
研究方法：试验设计和人群
三项关键试验——COMBINE 3、QWINT-3 和 QWINT-4 是大型、开放标签、3期随机对照试验，每项试验均采用目标治疗、非劣效性设计。
- COMBINE 3 纳入了679名使用每日基础胰岛素血糖控制不佳的成年2型糖尿病患者，随机分配至每周一次的IcoSema（一种固定比例组合的胰岛素icodec和司美格鲁肽）或标准基础-餐时治疗方案（BBT：每日甘精胰岛素U100加上每天2-4次门冬胰岛素注射），为期52周。
- QWINT-4（n=730）比较了每周一次的efsitora alfa（一种新型基础胰岛素）与每日甘精胰岛素U100，两者均与餐时胰岛素赖脯胰岛素联合使用，用于使用基础-餐时胰岛素治疗方案的成年2型糖尿病患者，为期26周。
- QWINT-3（n=986）评估了每周一次的efsitora alfa与每日德谷胰岛素在使用基础胰岛素（可联合最多三种非胰岛素药物，但无餐时胰岛素）治疗的成年2型糖尿病患者中的效果，为期78周。
所有研究均纳入了血糖控制不佳的成年2型糖尿病患者（基线HbA1c 6.5–10%），并在年龄、BMI和合并症方面反映了典型临床人群。主要终点是从基线到试验结束时HbA1c的变化，预设的非劣效性边界为0.3–0.4%。次要终点包括低血糖发生率、体重、胰岛素剂量和不良事件。
主要发现：比较疗效和安全性
血糖控制
所有三项试验均证实，每周一次的治疗方案在HbA1c降低方面非劣效于每日对照组：
- IcoSema vs BBT (COMBINE 3)：52周时HbA1c变化：-1.47%（IcoSema）vs -1.40%（BBT）；估计治疗差异（ETD）-0.06%（95% CI -0.22 至 0.09）。
- Efsitora vs 甘精胰岛素U100 (QWINT-4)：26周时HbA1c变化：-1.01%（efsitora）vs -1.00%（甘精胰岛素U100）；ETD在非劣效性边界内。
- Efsitora vs 德谷胰岛素 (QWINT-3)：26周时HbA1c变化：-0.81%（efsitora）vs -0.72%（德谷胰岛素）；ETD -0.09%（95% CI -0.19 至 0.01）。
低血糖
每周一次的IcoSema在临床显著和严重低血糖方面显示出明显减少（0.21 vs 2.23 次/人年；率比 0.12 [0.08-0.17]，p<0.0001）。对于efsitora，QWINT-3和QWINT-4中低血糖发生率与每日对照组相似，结合2级或3级低血糖无统计学差异。
体重和胰岛素剂量
IcoSema导致显著的体重减轻（ETD -6.72 kg vs BBT，p<0.0001）和较低的每周胰岛素剂量（-270 U vs BBT）。Efsitora试验未显示显著的体重差异，这与基础胰岛素无GLP-1激动剂效应的预期一致。
不良事件和耐受性
胃肠道副作用在IcoSema组更常见，可能归因于司美格鲁肽。感染率在BBT组更高。Efsitora的不良事件和严重不良事件发生率与每日基础胰岛素相似，没有新的安全性信号。心血管事件和死亡罕见且与研究药物无关。
机制洞察
IcoSema结合了基础胰岛素icodec和GLP-1受体激动剂司美格鲁肽的降糖作用，增强了空腹和餐后血糖控制，减少了胰岛素剂量需求，并促进了体重减轻。Efsitora alfa是一种每周一次的基础胰岛素，设计用于长时间、稳定的吸收，最小化血糖波动，并实现简化给药而不牺牲疗效或安全性。
专家评论
国际糖尿病指南（ADA/EASD 2024）越来越认识到个体化治疗和减少治疗负担的重要性。这些试验的结果符合向以患者为中心的治疗方案转变的范式，其中简化和生活质量与血糖指标一起被优先考虑。Billings等（2025）强调，每周一次的治疗方案对那些因每日注射疲劳或依从性差而挣扎的患者具有变革潜力。
局限性和争议
开放标签设计可能引入性能或报告偏倚，尽管客观终点（HbA1c，低血糖）不太容易受到影响。试验排除了某些人群（例如1型糖尿病、严重肾/肝功能不全），限制了其普遍性。真实世界的长期有效性、成本和可及性仍有待全面评估。IcoSema的胃肠道耐受性可能是一个考虑因素，每周一次治疗方案对罕见但严重的胰岛素相关并发症的影响需要进一步监测。
结论
每周一次的胰岛素治疗方案——无论是单独使用胰岛素（efsitora alfa）还是与GLP-1RA（IcoSema）的固定组合——代表了2型糖尿病管理的重大进步。它们提供了与每日基础或基础-餐时胰岛素治疗方案相当的血糖控制效果，同时降低了低血糖风险（尤其是IcoSema）、体重益处（对于IcoSema）和显著减少的注射负担。这些创新可能提高依从性、患者满意度，最终改善临床结果，特别是在那些难以应对每日注射或需要复杂强化治疗的患者中。未来的研究应关注长期结果、成本效益和在实际临床实践中的整合。
参考文献
- Billings LK, Andreozzi F, Frederiksen M, et al. Once-weekly IcoSema versus multiple daily insulin injections in type 2 diabetes management (COMBINE 3): an open-label, multicentre, treat-to-target, non-inferiority, randomised, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(7):556-567.
- Blevins T, Dahl D, Pérez Manghi FC, et al. Once-weekly insulin efsitora alfa versus once-daily insulin glargine U100 in adults with type 2 diabetes treated with basal and prandial insulin (QWINT-4): a phase 3, randomised, non-inferiority trial. Lancet. 2025;405(10497):2290-2301.
- Philis-Tsimikas A, Bergenstal RM, Bailey TS, et al. Once-weekly insulin efsitora alfa versus once-daily insulin degludec in adults with type 2 diabetes currently treated with basal insulin (QWINT-3): a phase 3, randomised, non-inferiority trial. Lancet. 2025;405(10497):2279-2289.
- American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2024. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S1-S350.
