亮点
- 在标准手术和辅助治疗中加入围手术期帕博利珠单抗，显著提高了局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的3年无事件生存率。
- 基于PD-L1表达水平（CPS ≥10 和 CPS ≥1）以及总体患者人群，均观察到了获益。
- 新辅助帕博利珠单抗并未降低手术完成率，强调了其在围手术期应用的可行性。
- 安全性特征与已知的帕博利珠单抗毒性一致，免疫介导的不良事件可管理，未出现意外的安全信号。
背景
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）由于其侵袭性和复发倾向，尽管采用包括手术和放疗（可联合化疗）的标准多模式治疗，仍然是全球主要的健康负担。虽然针对程序性死亡受体1（PD-1）轴的免疫检查点抑制剂已经改变了复发/转移性HNSCC的管理，但它们在局部晚期疾病中的围手术期治疗作用尚不明确。
围手术期免疫检查点抑制剂的使用，包括新辅助和辅助方法，旨在增强抗肿瘤免疫反应、消除微转移病灶并改善长期预后。HNSCC中PD-L1表达的综合阳性评分（CPS）作为预测生物标志物，用于评估免疫治疗反应，较高水平与更大的获益相关。
关键内容
研究设计和患者人群
KEYNOTE-689试验（NCT03765918）是一项3期、开放标签、随机对照研究，共纳入714名局部晚期HNSCC患者。患者以1:1的比例随机分配接受标准治疗组（手术后辅以放疗，可联合顺铂）或联合帕博利珠单抗治疗组（两个周期新辅助帕博利珠单抗加十五个周期辅助帕博利珠单抗，每三周200毫克）。
患者根据PD-L1表达情况（通过综合阳性评分CPS测量）进行分层，分析分为三个队列：CPS≥10、CPS≥1和全意向治疗人群。
主要疗效结局
中位随访时间为38.3个月时，加入帕博利珠单抗显著改善了无事件生存率（EFS）：
- CPS-10队列：36个月EFS为59.8%，而对照组为45.9%（HR 0.66；95% CI, 0.49-0.88；P=0.004）。
- CPS-1队列：58.2%，而对照组为44.9%（HR 0.70；95% CI, 0.55-0.89；P=0.003）。
- 总体人群：57.6%，而对照组为46.4%（HR 0.73；95% CI, 0.58-0.92；P=0.008）。
这些结果表明，无论生物标志物亚组如何，帕博利珠单抗都能提高长期疾病控制，超越标准手术和辅助放疗/化疗。
手术可行性和安全性特征
两组的手术完成率相当（约88%），证实新辅助帕博利珠单抗不会延迟或影响手术资格。帕博利珠单抗组（44.6%）和对照组（42.9%）的治疗相关3级或以上不良事件发生率相似，治疗相关死亡罕见（1.1% vs. 0.3%）。重要的是，帕博利珠单抗组3级或以上免疫介导的毒性发生在10.0%的患者中，与已知的免疫检查点抑制剂特征一致。
机制和转化洞见
帕博利珠单抗是一种靶向PD-1的单克隆抗体，可以重新激活耗竭的T细胞反应，增强抗肿瘤免疫。新辅助给药可能在肿瘤抗原负荷完整时启动系统性免疫反应，潜在地导致免疫记忆，减少复发风险。辅助继续维持免疫监视，有助于在微转移病灶消除的关键窗口期内保持免疫监视。
CPS作为预测生物标志物的作用在CPS≥10肿瘤中得到特别强调，表明PD-L1表达水平与增强的免疫治疗效果相关。
专家评论
KEYNOTE-689是一项里程碑式的研究，确立了围手术期帕博利珠单抗在局部晚期HNSCC中的临床获益。其稳健的设计和全面的生物标志物分析提供了高水平的证据，支持将这种免疫疗法纳入治愈意图的治疗方案中。
肿瘤学协会的指南可能会演变为推荐对PD-L1阳性的患者进行新辅助和辅助检查点阻断。然而，仍需持续关注免疫相关不良事件和长期预后。
一些局限性包括开放标签设计和需要长期总生存数据。与新兴的其他免疫治疗或靶向治疗方法的比较有效性仍需进一步研究。
结论
在标准手术和辅助治疗中加入围手术期帕博利珠单抗显著改善了局部晚期HNSCC患者的无事件生存率，提供了一种新的前线免疫治疗策略。该方法在不同PD-L1表达水平下均具有可行性、安全性和有效性，毒性可管理，代表了头颈部癌症多模式治疗的实质性进展。
未来方向包括优化患者选择、整合分子生物标志物以及将免疫治疗与新型药物结合，以进一步提高疗效。
参考文献
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