亮点
- 与标准剂量流感疫苗（SD-IIV）相比，高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV）显著减少了65岁及以上成人因流感和心血管（CV）事件住院的风险。
- 这项大型实用随机试验包括超过10,000名心力衰竭（HF）患者，并显示HD-IIV在不同HF亚组中具有相似的保护效果，无论疾病严重程度或治疗方式如何。
- 研究结果支持将HD-IIV作为减少高风险人群中流感触发的心血管并发症和HF住院的更优预防策略。
研究背景和疾病负担
流感感染仍然是全球重要的公共卫生挑战，特别是在老年人和患有慢性心血管疾病（如心力衰竭（HF））的人群中，具有显著的发病率和死亡率。流感可引发全身炎症、血流动力学应激和心肌损伤，从而导致HF急性失代偿并增加心血管（CV）事件（包括心肌梗死、中风和心力衰竭住院）的风险。尽管现有指南建议HF患者每年接种标准剂量灭活疫苗（SD-IIV），但由于免疫衰老和HF相关免疫失调，该人群对疫苗的免疫反应可能不充分。
高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV）含有标准剂量的四倍抗原含量，旨在增强老年人的免疫原性和临床效果，但其在HF患者中的具体影响尚未明确。DANFLU-2试验填补了这一空白，评估了在丹麦老年人群中，与SD-IIV相比，HD-IIV是否能减少流感相关和CV住院。
研究设计
DANFLU-2试验是一项大规模、实用、前瞻性、个体随机、开放标签研究，在2022/2023至2024/2025三个连续流感季节期间在丹麦进行。该试验招募了65岁及以上的社区居民，以1:1的比例随机分配接受HD-IIV或SD-IIV。
通过与丹麦国家医疗保健登记系统的链接，终点得到了稳健的验证，允许全面检测与流感疾病、实验室确诊流感（LCI）、任何心血管疾病、心肺疾病和HF特异性住院相关的住院。该研究还检查了基线HF状态的效果修饰，并按HF持续时间、近期住院、生物标志物水平（N末端B型利钠肽前体）和设备治疗进行了分层分析。
这项预先指定的亚分析重点关注基线时诊断为HF的10,410名参与者（27.4%为女性，平均年龄76.0 ± 6.3岁），并与无HF的参与者比较临床结局。
主要发现
该试验共招募了332,438名参与者（48.6%为女性，平均年龄73.7 ± 5.8岁），包括HF亚组。在整个队列中，与SD-IIV受试者相比，HD-IIV受试者在流感相关疾病、LCI、心肺疾病、CV疾病和HF事件住院率方面表现出统计学上显著的降低。
在HF参与者中，HD-IIV与SD-IIV的风险比（RR）一致且指向有意义的临床益处，尽管某些置信区间包括零值，反映了该亚组的效力有限：
- 流感相关住院：RR 0.48（95% CI, 0.20–1.06；pinteraction=0.64）
- LCI住院：RR 0.55（95% CI, 0.29–1.02；pinteraction=0.59）
- 心肺住院：RR 0.89（95% CI, 0.77–1.02；pinteraction=0.34）
- CV住院：RR 0.86（95% CI, 0.72–1.02；pinteraction=0.34）
- HF住院：RR 0.82（95% CI, 0.61–1.11；pinteraction=0.83）
未观察到HF状态的统计学显著相互作用，表明有和无HF者的疫苗效果相似。
按心力衰竭特征（包括疾病持续时间（近期与远期诊断）、近期HF住院、最近的N末端B型利钠肽前体水平和心脏设备治疗的存在）分层的亚组分析显示，支持HD-IIV的点估计值一致，没有明显的异质性。
安全性数据未在此分析中突出，但先前的研究确认HD-IIV在老年人中的安全性良好。
专家评论
DANFLU-2试验的这项预先指定的探索性分析是迄今为止规模最大、针对HF成人的流感疫苗剂量策略的随机评估。研究结果与先前的证据一致，即高剂量流感疫苗在老年人群中，包括慢性心血管疾病患者中，引发了更强的免疫反应和更高的血清保护率。鉴于HF患者对流感引发的失代偿和心血管事件的易感性增加，HD-IIV提供的增强免疫原性可能转化为有意义的临床优势。
尽管某些HF亚组分析的置信区间跨越了1，但一致的方向和效应大小以及HF状态的无显著相互作用增强了研究结果的稳健性。实用的设计和基于登记的结局评估确保了对常规临床实践的强大外部有效性。然而，开放标签的方法可能会引入一些偏差，尽管住院和实验室确认是客观的结果。
这些结果支持重新考虑HF患者的疫苗策略，并可能扩大对这一高风险群体使用HD-IIV的推荐。机制上，流感引起的全身炎症和内皮功能障碍可能导致HF加重和急性CV事件，而更有效的疫苗诱导免疫力可以减轻这些事件。
结论
DANFLU-2试验的预先指定分析表明，高剂量流感疫苗在65岁及以上的成人中，包括心力衰竭患者，提供了比标准剂量疫苗更好的保护，防止流感相关疾病和心血管并发症。在不同HF亚组中的相似有效性强化了这种预防策略的普遍性。
鉴于流感引发的不良心血管结局在HF人群中的巨大负担，这些研究结果支持将高剂量流感疫苗纳入常规护理范式，以减少住院并改善健康结局。进一步探索成本效益和长期益处的研究可以支持政策调整和指南更新。
参考文献
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