亮点
- 57种血浆代谢物与痴呆风险之间的关联在APOE4基因型和其他AD风险变异中存在显著差异。
- 在APOE4纯合子中，胆固醇酯和鞘磷脂与痴呆风险显著增加相关，而甘油酯则显示出仅限于该基因型的负相关关系。
- 地中海饮食依从性在调节APOE4纯合子的痴呆相关代谢物方面更为有效，提示了基因型靶向预防的机会。
- Mendelian随机化分析确定了19种潜在因果关系的代谢物-认知结果关系，包括4-胍基丁酸、类胡萝卜素和N6-甲酰苏氨酰腺苷的保护作用。
研究背景和疾病负担
阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆症（AD/ADRD）是全球重要的健康挑战，随着人口老龄化，其患病率不断上升。AD的异质性，尤其是受APOE4等位基因等遗传因素的影响，使得风险分层和预防变得复杂。APOE4纯合子表现出一种具有更高疾病外显率和独特病理生理学的亚型。识别与遗传风险相关的代谢途径对于发现可改变的风险因素并指导精准营养干预至关重要。尽管取得了进展，但有效的靶向预防策略仍然有限，突显了整合基因组学、代谢组学和生活方式因素以细化痴呆风险预测和干预的必要性。
研究设计
这项前瞻性队列研究整合了来自4,215名女性和1,490名男性的遗传、血浆代谢组学和饮食数据。参与者被基因分型为APOE状态和其他AD相关风险变异，包括淀粉样前体蛋白（APP）基因中的rs2154481-C等位基因。血浆代谢物谱分析量化了57种与痴呆相关的代谢物。饮食摄入特别关注地中海饮食依从性，这是一种以高消费水果、蔬菜、全谷物、豆类、坚果和橄榄油为特征的饮食模式。研究评估了基因型特异性代谢物与新发痴呆风险和随访期间认知表现的关联。Mendelian随机化分析用于推断代谢物与认知结果之间的潜在因果关系，增强生物学合理性。还评估了将代谢组学数据整合到痴呆风险模型中的预测价值。
主要发现
研究表明，代谢物与痴呆风险之间的关联存在明显的基因型依赖性。在APOE4纯合子中，血浆中胆固醇酯和鞘磷脂水平升高与痴呆风险显著增加相关。这些脂质代谢物可能反映了与淀粉样病理和神经退行性疾病相关的脂质转运和膜组成的变化。相反，甘油酯在APOE4纯合子中显示出保护性的负相关关系，表明不同的代谢途径支撑着风险调节。
在携带APP基因rs2154481-C变异的个体中，血浆二甲基胍基缬氨酸水平升高与痴呆风险显著增加相关，揭示了特定变异的代谢特征。
值得注意的是，地中海饮食依从性在调节APOE4纯合子的痴呆相关血浆代谢物方面更为有效。这表明根据遗传背景量身定制的生活方式干预可能带来更强的预防效益。地中海饮食似乎减弱了不利的代谢物谱型，可能抑制下游的神经退行性途径。
将代谢组学谱型整合到痴呆风险模型中适度提高了预测准确性，尤其是在早期随访期间。这一进展补充了遗传风险分层，使风险评估更加细致。
Mendelian随机化分析发现了19种潜在因果关系的血浆代谢物与认知结果的关系。保护性代谢物包括4-胍基丁酸、类胡萝卜素和N6-甲酰苏氨酰腺苷。这些发现提供了机制上的见解，并为认知保护提供了潜在的治疗靶点。
专家评论
这项全面的多组学分析强调了遗传易感性和代谢途径在痴呆风险中的复杂相互作用。APOE4基因型的差异代谢物关联强化了具有不同病理生理机制的遗传亚型的概念。针对脂质代谢，特别是胆固醇酯和鞘磷脂的靶向调节，可能是APOE4纯合子干预的一个有前景的方向。
地中海饮食依从性在高风险基因型中对痴呆相关代谢物的响应增强，突显了精准营养的潜力。这种方法符合新兴范式，倡导基于遗传和代谢谱型的个性化生活方式干预。
然而，局限性包括观察性设计和饮食及代谢组学评估中的潜在残余混杂因素。需要进一步的随机对照试验来验证因果关系和基因型指导的饮食干预的临床有效性。
结论
本研究阐明了痴呆风险背后的基因型依赖性代谢谱型，揭示了血浆代谢物与APOE4和其他AD相关变异之间的独特关联。地中海饮食依从性作为一种可改变的因素，通过基因型差异影响痴呆相关代谢物，支持了量身定制的预防策略。将代谢组学数据纳入其中，提高了超出遗传学本身的预测准确性，对早期干预具有重要意义。
识别出因果相关的代谢物为生物标志物开发和治疗探索提供了新的靶点。总体而言，这些发现推进了阿尔茨海默病预防和认知健康保护中的精准营养框架。
参考文献
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