精神分裂症中血清素释放增加：对阴性症状病理生理的新见解

ハイライト

• 統合失調症におけるセロトニン放出能の変化をPET画像で初めて生体で確認。
• 予想外に前頭皮質でのセロトニン放出が亢進しており、より重いネガティブ症状と関連。
• 欠損型統合失調症サブグループでは、最も顕著なセロトニン機能障害が観察された。
• 知見は、ネガティブ症状に対する新たな治療標的としてセロトニン調節を指し示す。

背景

統合失調症は、幻覚や妄想などのポジティブ症状、社会的引退や無気力、感情鈍麻などのネガティブ症状、そして認知障害を特徴とする重篤な精神障害です。特にネガティブ症状は、障害の主因であり、現行の抗精神病薬による治療効果が乏しいことが問題となっています。長年にわたり、ドーパミン系機能障害が統合失調症の神経生物学的枠組みを支配してきましたが、セロトニン系、特に5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）シグナル伝達が疾患の病態生理に長年関与していることが示唆されています。セロトニン受容体調節剤、特に5-HT2A拮抗薬は、いくつかの非定型抗精神病薬の主要成分ですが、統合失調症におけるセロトニン放出の異常を直接生体で確認する証拠が欠けていました。

研究デザイン

Osugoらによって行われた本研究は、2015年から2024年の間にロンドンのサイトで実施された単施設ケースコントロール研究です。参加者は、基線時とd-アンフェタミン（0.5 mg/kg）経口投与後3時間の動的90分間[11C]Cimbi-36正電子断層撮影（PET）スキャンを受けました。d-アンフェタミンは、セロトニン放出を誘発するための薬理学的挑戦として使用されました。[11C]Cimbi-36は5-HT2A受容体の選択的PETリガンドであり、リガンド置換を介して細胞外セロトニン変化を間接的に定量化することができます。対象者には、DSM-5に基づく統合失調症の安定した成人外来患者（抗精神病薬未使用または5-HT2A親和性が低い薬剤を使用中）、および年齢、性別、BMIが一致する健康対照群が含まれました。

事前に規定された主要評価項目は、基線時とd-アンフェタミン投与後の前頭皮質[11C]Cimbi-36結合能のパーセント変化でした。二次解析では、セロトニン放出と臨床的測定値（具体的には、Brief Negative Symptom Scale (BNSS)とSocial Functioning Scale (SFS)）との相関を探索しました。探索的なサブグループ解析では、欠損型統合失調症（主な持続性ネガティブ症状）、非欠損型統合失調症、対照群を比較しました。

主要な知見

総計54人の参加者が解析されました：統合失調症患者26人（平均年齢33.3歳、男性62%、抗精神病薬未使用81%）、対照群28人（平均年齢32.0歳、男性68%）。

主要評価項目

統合失調症におけるセロトニン放出の減少を仮定していた当初の仮説とは逆に、PETデータは統合失調症患者の前頭皮質でのセロトニン放出が対照群よりも有意に高いことを示しました：平均差18.0%（95% CI, 2.5–33.6%; P = 0.02; Cohen’s d = 0.69）。

臨床的相関

統合失調症群において、より大きなセロトニン放出は、より重度のネガティブ症状（BNSS Pearson r = 0.42; P = 0.04）とSFSでの機能低下（Pearson r = -0.42; P = 0.04）と関連していました。これは、大脳皮質領域での過剰なセロトニン応答が、疾患の特徴である行動や動機付けの障害に寄与している可能性を示唆しています。

探索的なサブグループ解析

欠損型統合失調症患者では、健常対照群（平均差 = 32.3%; FDR補正P = 0.001; Cohen’s d = 1.10）および非欠損型患者（平均差 = 28.9%; FDR補正P = 0.004; Cohen’s d = 0.89）よりも、前頭皮質でのセロトニン放出が有意に高かった。特に、抗精神病薬未使用サブグループ（N=21）でも同様のパターンが見られ、結果が薬物効果によるものではないことを強調しています。基線時の5-HT2A受容体結合は各群間で差がなかったことから、異常は受容体密度ではなく放出ダイナミクスに存在すると考えられます。

専門家コメント

予想外のセロトニン放出の亢進という知見は、統合失調症におけるセロトニン機能低下の longstanding 仮説を覆し、神経伝達物質系における複雑な双方向変化を示す新興の神経化学的証拠と一致しています。一つの生物学的仮説は、挑戦時の増幅されたセロトニン放出が、セロトニンニューロン内の規制フィードバックの障害を反映している可能性があり、おそらく前頭葉皮質の抑制解除の下流で起こっている可能性があるということです。臨床的には、ネガティブ症状との関連性が、部分アゴニスト、放出阻害剤、またはセロトニン自己受容体調節剤を用いた標的調節がこれらの持続的な機能障害を軽減する可能性を示唆しています。

限界点には、比較的小さなサンプルサイズ、単一施設設計、参加者の慢性期疾患ステージが含まれ、これらは初期期統合失調症への一般化を制限する可能性があります。PETリガンドの5-HT2A受容体特異性により、結果は直接セロトニン濃度を定量することはできませんが、結合競合ダイナミクスを介して放出を推論することはできます。ただし、抗精神病薬未使用患者での再現は、結果の信頼性を強化しています。

結論

この画期的なPET研究は、統合失調症におけるセロトニン放出の変化を初めて生体で確認し、特に欠損型サブタイプ患者において放出能が亢進しているという驚くべき観察結果を示しました。より重度のネガティブ症状と機能低下との相関は、潜在的なメカニズム的関連を示し、重要な未充足の臨床的ニーズのある分野におけるセロトニン標的戦略の扉を開きます。今後の研究では、これらのセロトニン系異常の発達経過を解明し、放出プロファイルを正常化する介入をテストすることを目指すべきです。

資金提供とClinicalTrials.gov

著者は提供された要約に試験登録の詳細をリストしておらず、資金源も特定されていません。詳細については、元のJAMA Psychiatry出版物を参照してください。

参考文献

Osugo M, Whitehurst T, Erritzoe D, Carr R, Ashok AH, Maccioni L, Onwordi EC, Rutigliano G, Rahaman N, Arumuham A, de Marvao A, Gunn RN, Rabiner EA, Marques TR, Veronese M, Howes OD. Role of Serotonin in the Neurobiology of Schizophrenia and Association With Negative Symptoms. JAMA Psychiatry. 2025 Dec 10:e253430. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2025.3430. Epub ahead of print. PMID: 41370075; PMCID: PMC12696662.