研究亮点
– Mazdutide 是一种胰高糖素受体和胰高糖素样肽-1受体双重激动剂，可显著降低肥胖或超重成人的体重。
– 较高剂量（10毫克和16毫克）较低剂量（3–6毫克）及安慰剂显示出更优的减重效果。
– 该治疗总体耐受性良好，胃肠道不良反应是最常见的不良事件。
研究背景
肥胖是一种慢性、多因素疾病，与2型糖尿病、心血管疾病以及总体死亡风险增加相关。尽管目前已有多种减重药物，但人们仍在持续寻找更有效且更安全的治疗方案，尤其是能够带来显著且持久体重下降的药物。胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂已改变了肥胖管理模式，可改善减重和血糖控制，且通常具有较好的耐受性。近年来，同时靶向 GLP-1 受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）受体的双重激动剂显示出令人鼓舞的结果，为进一步提高疗效开辟了新的方向。
Mazdutide 是一种新型双重激动剂，可同时激活胰高糖素受体和 GLP-1 受体，代表了一种不同于传统药物的肥胖治疗策略。激活胰高糖素受体可能增加能量消耗，而激活 GLP-1 受体可降低食欲并改善代谢指标。这种双重作用有望较现有疗法带来更优的体重下降效果。
研究设计
这项2期、随机、双盲、安慰剂对照试验在美国24个中心开展。研究纳入179例18至75岁的成人，其中肥胖者（体重指数［body mass index，BMI］≥30 kg/m2）或超重者（BMI 27–<30 kg/m2），且至少合并1项与体重相关的并发症，排除了2型糖尿病患者。
受试者按3:2:3:3的比例随机分配，接受每周1次皮下注射安慰剂或不同剂量的 mazdutide（3–6毫克、10毫克或16毫克），疗程48周。3–6毫克组在前32周每周1次给予3毫克，随后加量至6毫克，以评估这两个剂量作为维持治疗的效果。主要终点为基线至32周体重百分比变化，采用疗效估计量（efficacy estimand）进行测量。安全性分析纳入所有至少接受过1次研究用药的受试者。
主要结果
基线特征显示，受试者平均年龄为47.7岁（SD 12.3）；其中女性占66%，男性占34%。至32周时，与安慰剂相比，mazdutide 可带来显著且呈剂量依赖性的体重下降：
- 3–6毫克组：-7.3%（SE 0.9%）
- 10毫克组：-15.6%（SE 0.7%）
- 16毫克组：-18.1%（SE 1.0%）
- 安慰剂组：-0.9%（SE 0.8%）
与安慰剂相比，各剂量组的估计治疗差异均具有统计学意义（p<0.0001），范围为-6.5%至-17.2%。将治疗延长至48周后，体重仍进一步下降，提示其减重效应具有持续性，并可随时间获得额外收益。
其安全性特征与 GLP-1 受体激动作用一致，不良事件主要为胃肠道反应，如恶心、呕吐和腹泻，且大多为轻至中度。因不良事件而停药的比例在16毫克组最高（20%），主要归因于胃肠道症状，提示在最高剂量下剂量相关耐受性挑战更为突出。
专家点评
本试验通过双受体激动作用，进一步证实了 mazdutide 作为肥胖管理临床治疗选择的潜力。较高剂量所带来的更优减重效果优于许多现有药物治疗方案，并可与近期获批的司美格鲁肽（semaglutide）或替尔泊肽（tirzepatide）相媲美，甚至可能更优。加入胰高糖素受体激活后，可能增加能量消耗，从而使减重效应不仅限于抑制食欲。
然而，尤其是在16毫克剂量下观察到的胃肠道不良反应谱，需要在剂量选择和患者耐受性方面予以审慎考虑。未来研究应重点优化滴定方案，并评估长期安全性及心血管结局。此外，纳入美国以外更具多样性的人群并延长随访，对于评估结果的普适性和持续获益也十分重要。
这些结果与当前关于肥胖治疗中多靶点受体激活策略的证据相一致，并强调了在疗效与耐受性之间进行平衡的个体化治疗需求。
结论
每周1次给药的 mazdutide 可使无2型糖尿病的肥胖或超重成人获得显著且呈剂量依赖性的体重下降。较高剂量（10毫克和16毫克）可带来更多体重降低，但最高剂量的不良胃肠道反应也有所增加。Mazdutide 作为一种有前景的新型药物治疗方案，有望扩展并增强当前肥胖治疗模式。
仍需进一步开展3期试验，以验证其长期安全性和有效性，探索心血管及代谢获益，并明确最佳给药方案，从而最大限度提高患者依从性和临床结局。
资金来源与注册信息
本研究由 Eli Lilly and Company 资助。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，注册号为 NCT06124807。
参考文献
- Hsia SH, Bays HE, Billings LK, et al. Efficacy and safety of mazdutide in adults with obesity or overweight: a US-based, multicentre, phase 2, randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026 Aug 21;PMID:42628555.
- Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;384:989-1002.
- Frias JP, Nauck MA, Van J, et al. Efficacy and safety of tirzepatide, a dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes (SURPASS-2): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10295):143-155.