ICOS激动剂失败的教训：来自INDUCE-3试验的经验
随着程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂的引入，复发或转移性头颈鳞状细胞癌（HNSCC）的治疗领域已经发生了变革。在具有里程碑意义的KEYNOTE-048试验之后，Pembrolizumab无论是作为PD-L1表达肿瘤的单药治疗，还是与铂类化疗联合使用，已成为一线治疗的标准。然而，尽管取得了这些进展，许多患者仍无法获得持久的反应，这促使人们寻找能够增强免疫激活的联合疗法。其中一种策略是靶向诱导型T细胞共刺激（ICOS）受体。Feladilimab作为一种ICOS激动剂，在早期研究中显示出了希望，但最终决定性的II/III期INDUCE-3试验的结果最近对这种联合疗法的有效性提出了质疑。
亮点
- 在中期分析显示Feladilimab和Pembrolizumab联合治疗无疗效优势后，INDUCE-3试验提前终止。
- 总体生存（OS）的风险比为1.51，无进展生存（PFS）的风险比为1.40，均有利于Pembrolizumab单药治疗（安慰剂）组。
- 联合治疗组的中位PFS显著短于安慰剂组（10.1周 vs 16.0周）。
- 这些发现强调了共刺激通路的复杂性，以及将I期扩展信号转化为III期成功的难度。
背景和临床背景
HNSCC是一种生物学上侵袭性强的恶性肿瘤，具有高疾病负担和复发倾向。多年来，铂类化疗一直是唯一的选择，但免疫疗法的出现提供了一种新的机制来利用免疫系统识别和摧毁肿瘤细胞的能力。ICOS是CD28家族共刺激分子的一员，主要表达在活化的T细胞上。临床前数据显示，ICOS激动可能通过促进效应T细胞的扩增和减少调节性T细胞（Tregs）的抑制活性，与PD-1阻断协同作用。
来自INDUCE-1试验，特别是HNSCC患者的I期扩展队列的早期临床数据提供了启动INDUCE-3所需的信号。目标是确定Feladilimab是否可以将‘冷’肿瘤变为‘热’肿瘤，或进一步增强Pembrolizumab在PD-L1表达肿瘤患者中的疗效。
研究设计和方法学
INDUCE-3（NCT04128696）被设计为一项随机、双盲的II/III期研究。它采用了一种创新的‘2合1’适应性设计，如果满足特定标准，可以从II期有效性筛选无缝过渡到III期确认试验。研究人群包括首次接受治疗的复发性和/或转移性HNSCC患者，其肿瘤PD-L1阳性（联合阳性评分[CPS]≥1）。
共有315名患者入组并以1:1的比例随机分配接受：
1. Feladilimab（ICOS激动剂）加Pembrolizumab。
2. 安慰剂加Pembrolizumab。
治疗计划进行最多35个周期，持续约两年。主要终点是意向治疗人群的总生存（OS）和研究者评估的无进展生存（PFS）。
关键发现：疗效和安全性的批判性分析
当独立数据监测委员会（IDMC）审查了前140名患者的未揭盲中期数据时，试验的进展被打断。结果明显负面，导致根据预设的无效性标准立即停止患者入组。
生存结局
统计分析未显示Feladilimab与Pembrolizumab联合治疗的任何益处。事实上，数据表明，接受实验性激动剂治疗的患者有更差的趋势。调整后的OS风险比（HR）为1.51，表明联合治疗组的死亡风险更高。联合治疗组的中位OS为44.1周（95% CI: 35.9-NA），而安慰剂加Pembrolizumab组的中位OS在分析时尚未达到。
PFS数据反映了OS的发现。调整后的PFS风险比为1.40。接受Feladilimab加Pembrolizumab治疗的患者的中位PFS仅为10.1周（95% CI: 9.1-15.0），而安慰剂加Pembrolizumab组的中位PFS为16.0周（95% CI: 14.3-26.1）。这种差异突显了缺乏叠加或协同效应，甚至可能是两种药物之间存在拮抗作用，或ICOS刺激在这种特定临床背景下产生了负面影响。
安全性和不良事件
有趣的是，研究报告称，安慰剂组的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率高于接受Feladilimab的组。虽然这可能表明Feladilimab并未增加显著的系统毒性，但试验的提前终止和联合治疗组因快速进展而导致的治疗时间较短，可能影响了累积毒性的报告。不管怎样，安全性并不是停止试验的主要驱动因素；缺乏疗效是决定性因素。
专家评论和机制见解
INDUCE-3试验的失败对ICOS靶向治疗的发展是一个重大挫折。临床医生和研究人员现在必须面对为什么在实验室和早期队列中看似稳健的生物学原理未能在更大规模的随机试验中实现的问题。存在几种假设：
1. 激动剂与拮抗剂悖论
虽然ICOS是效应T细胞上的共刺激受体，但它也在调节性T细胞上高度表达。有可能Feladilimab尽管被设计为激动剂，但无意中刺激了抑制性免疫群体，从而削弱了Pembrolizumab的抗肿瘤反应。
2. 最佳剂量和受体占用
激动性抗体的剂量非常困难。与PD-1抑制剂等拮抗性抗体不同，后者的目标只是阻断受体，激动剂必须实现特定水平的受体聚集和信号传导，而不会引起受体内化或T细胞耗竭。有可能INDUCE-3中使用的剂量方案未能达到真正的共刺激所需的狭窄治疗窗口。
3. 患者异质性
HNSCC是一种异质性疾病。尽管试验选择了PD-L1表达，但其他生物标志物——如特定T细胞亚群的存在或肿瘤微环境的代谢状态——可能是识别真正受益于ICOS激动的小部分患者所必需的。
结论
INDUCE-3试验提供了明确的证据，表明在一线治疗R/M HNSCC中添加Feladilimab并不能改善生存或无进展生存结局。根据IDMC的建议，这种联合治疗不再在该环境中进行。这项研究为肿瘤学药物开发敲响了警钟，强调了基于单臂扩展队列的早期信号扩大到大规模III期试验的风险。目前，Pembrolizumab单药治疗或与化疗联合使用仍然是标准治疗，而寻找下一个有意义的免疫治疗伴侣的工作仍在通过不同的途径继续进行。
资金来源和clinicaltrials.gov
INDUCE-3研究由GSK资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT04128696。
参考文献
Rischin D, Hansen AR, Cohen EEW, et al. INDUCE-3: A randomized Phase II/III study of first-line feladilimab plus pembrolizumab in patients with recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2025 Dec 22. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-1197. Epub ahead of print. PMID: 41427951.
