亮点
– 在单中心、开放标签的VICTOR-CPA随机试验（NCT04824417）中，对于初治的慢性肺曲霉病（CPA），口服伏立康唑在6个月时并未显示出优于伊曲康唑的效果。
– 临床和影像学的有利反应相似（伏立康唑组69% vs 伊曲康唑组67%），而伏立康唑导致了显著更多的治疗相关不良事件（55% vs 34%）。
背景和疾病负担
慢性肺曲霉病（CPA）是一种进展性、破坏性的真菌性肺部疾病，最常见的是由烟曲霉（Aspergillus fumigatus）引起。它发生在有既往肺结构疾病的患者中（尤其是既往结核病、支气管扩张或肺气肿），并导致慢性呼吸症状、空洞形成和进行性纤维化。未经治疗或治疗不当的CPA与严重的发病率、生活质量下降和过高的死亡率有关。国际指南（欧洲呼吸学会/欧洲临床微生物学和感染性疾病学会）推荐长期口服唑类药物作为大多数CPA表型的主要治疗方法，常用的药物包括伊曲康唑和伏立康唑（Denning等，Eur Respir J 2016）。
研究设计和方法（VICTOR-CPA）
VICTOR-CPA试验是在印度昌迪加尔的一家三级胸科诊所进行的一项单中心、开放标签、随机、对照、优效性试验。研究者纳入了初治的成年患者（≥18岁），患有慢性空洞性肺曲霉病或慢性纤维化肺曲霉病。排除标准包括拒绝同意、过去6个月内接受过超过3周的唑类药物治疗以及其他形式的曲霉病。
参与者以1:1的比例随机分配接受每日两次200毫克的口服伊曲康唑或每日两次200毫克的口服伏立康唑，持续6个月。随机化使用计算机生成的序列，块大小可变。该试验采用改良意向治疗（mITT）人群，包括所有至少接受了一剂分配治疗的参与者。主要结局是6个月时达到有利反应（临床和影像学稳定或改善）的比例。安全性分析在mITT人群中进行。部分设盲：治疗医生和参与者未设盲，但影像学评估由不知晓临床细节和治疗分配的放射科医生进行。该试验注册于ClinicalTrials.gov（NCT04824417），由印度Cipla Pharmaceuticals资助。
关键发现
从2021年4月15日至2024年5月31日，共有116名参与者被随机分配（58名接受伊曲康唑，58名接受伏立康唑）。平均年龄为45.9岁，64%为男性。所有随机分配的参与者都接受了至少一剂治疗，并被纳入主要分析。
疗效
6个月时达到有利反应的比例基本相同：伏立康唑组69%（40/58）与伊曲康唑组67%（39/58）。绝对风险差异为−0.02（95% CI −0.20至0.15），p = 0.84，表明在研究人群和随访期内，伏立康唑并不优于伊曲康唑。
安全性
伏立康唑与更高的治疗相关不良事件发生率相关：55%（32/58）对伊曲康唑的34%（20/58）（p = 0.025）。不良事件在提供的总结数据中未完全列举，但差异具有统计学意义。共有四例死亡，均发生在伏立康唑组；研究者判断这些死亡均不是直接由抗真菌治疗引起的。
次要和背景发现
尽管伏立康唑具有理论上的优势（更广的暴露范围、更低的体外最低抑菌浓度（MICs）、可靠的口服吸收），但在类似临床结果中并未显示优越性。这可能反映了宿主因素、疾病慢性性、感染部位的药物暴露以及长期抗真菌治疗的耐受性之间的复杂相互作用。
解释和临床意义
VICTOR-CPA试验提供了随机、前瞻性的证据，表明在初治的印度CPA人群中，口服伏立康唑（每日两次200毫克）在6个月内并不优于口服伊曲康唑（每日两次200毫克），并且与更高的治疗相关不良事件发生率相关。这些发现支持继续使用伊曲康唑作为类似临床环境中CPA的一线口服药物，伏立康唑则作为替代选择，当伊曲康唑耐受性差、药物相互作用禁止使用伊曲康唑或药敏测试支持其使用时考虑使用。
为什么在体外效力不同的情况下会出现类似的疗效？
几个因素可以解释相同的临床结果：(1) 唑类药物在CPA中的疗效取决于在空洞性肺组织和胸膜空间中的持续药物浓度；血清MIC差异可能不会转化为有意义的局部暴露差异。(2) 口服生物利用度的变异性（特别是伊曲康唑）可以通过患者咨询（饭后服用）和治疗药物监测（TDM）来缓解。(3) 宿主免疫状态、结构性肺疾病的程度和既存的纤维化驱动临床过程，可能会削弱更有效药物的增量益处。(4) 由不良事件引起的中断减少了有效的暴露；伏立康唑较高的不良事件发生率可能会抵消药理学优势。
安全性和监测考虑
伏立康唑的较高不良事件负担符合已知的安全性特征：伏立康唑常引起视觉障碍、光敏感、肝酶升高和神经精神症状。长期使用与光毒性及罕见的皮肤恶性肿瘤有关。伊曲康唑的不良事件包括胃肠道不适、肝毒性和易感患者的充血性心力衰竭。两种药物都需要基线和定期的肝功能监测；由于非线性药代动力学和代谢变异（CYP2C19多态性），伏立康唑通常需要更密切的监测和早期TDM。
试验的优势和局限性
优势：随机设计、前瞻性随访、临床上相关的终点（临床和影像学改善/稳定）和盲法影像学评估。mITT方法保留了包括所有给药参与者的实用性。
局限性：单中心设置可能限制推广性（临床实践、合并症组合和微生物流行病学在不同地区有所不同）；开放标签治疗可能导致主观临床结局和不良事件的绩效和报告偏差；6个月的治疗和随访窗口捕捉了中期结局，但未能捕捉治疗停止后的长期复发或反应持久性；总结中未报告治疗药物监测和真菌药敏测试（唑类MICs）的详细信息，这将对解释产生实质性影响；该试验设计为优效性研究，缺乏优效性并不证明等效性——正式的非劣效性测试需要不同的设计和样本量。
临床医生的实际收获
– 伊曲康唑（每日两次200毫克）在许多情况下仍然是CPA的一线口服药物，平衡了疗效、耐受性、可用性和成本。
– 当临床情况有利于使用伏立康唑时（如对伊曲康唑不耐受、记录的伊曲康唑耐药、药物相互作用或既往治疗失败），应考虑使用伏立康唑，但临床医生应告知患者更高的不良事件风险，并更积极地监测。
– 建议在有条件的情况下进行治疗药物监测，以确保足够的暴露并减少毒性；测量谷浓度可以指导剂量调整并解释表观治疗失败。
– 尽可能获取真菌培养和药敏测试。烟曲霉中唑类耐药性增加（部分由农业唑类使用驱动）是一个新兴问题，可能需要个体化治疗或联合/辅助方法。
研究和政策意义
需要更多的多中心随机试验，根据关键因素（疾病程度、既往结核病、宿主免疫状态）进行分层，结合TDM和更长时间的随访，以进一步定义比较效果和安全性。针对资源有限地区的成本效益分析（药物成本、监测基础设施和不良事件管理）将指导国家药品目录。临床实验室和公共卫生机构应优先进行唑类耐药性曲霉菌的监测和治疗失败时的常规药敏测试。
结论
VICTOR-CPA随机试验提供了重要的、实用的证据，表明口服伏立康唑在6个月内治疗初治CPA的效果并不优于口服伊曲康唑，同时产生了更多的治疗相关不良事件。这些发现支持在类似试验地点的环境中继续优先使用伊曲康唑作为一线口服治疗，将伏立康唑保留为基于耐受性、药敏性和临床背景的替代选择。临床医生应结合抗真菌选择、适当的监测（肝功能测试、TDM）和微生物管理，以优化这种慢性且可能致残疾病的患者结局。
资金和支持
资金来源：印度Cipla Pharmaceuticals。ClinicalTrials.gov注册号：NCT04824417。
参考文献
1. Sehgal IS, Agarwal R, Dhooria S, Prasad KT, Muthu V, Aggarwal AN, Rudramurthy SM, Garg M, Chakrabarti A. 口服伊曲康唑与口服伏立康唑治疗初治慢性肺曲霉病患者（VICTOR-CPA试验）：一项单中心、开放标签、随机、对照、优效性试验。Lancet Infect Dis. 2025 Oct 29:S1473-3099(25)00537-7. doi: 10.1016/S1473-3099(25)00537-7. Epub ahead of print. PMID: 41175884.
2. Denning DW, Cadranel J, Beigelman-Aubry C, et al. 慢性肺曲霉病：诊断和管理的依据和临床指南。Eur Respir J. 2016;47(1):45-68. doi:10.1183/13993003.00583-2015.
