引言
血管化复合组织异体移植（VCA）通过移植包括皮肤、肌肉、骨骼和神经在内的复杂组织，彻底改变了重建外科手术。尽管取得了成功，但长期移植物存活仍受到慢性排斥（CR）的挑战，后者成为晚期移植物失败的主要原因。与传统实体器官移植不同，VCA涉及多个组织目标，导致多样化的CR类型，具有独特的临床和病理特征。了解这些表现、潜在机制及治疗途径对于改善结果至关重要。
VCA中慢性排斥的临床表现
慢性排斥通常在移植后几年内逐渐出现，往往表现隐匿。临床上，它涉及进行性血管狭窄（血管病变）、皮肤变化及移植物功能丧失。
在人类VCA病例中，可观察到皮肤萎缩、色素变化和毛细血管扩张。血管改变如血管内膜增生导致血流受损，表现为缺血变化和组织坏死。附属结构，包括毛囊和汗腺，也可能丢失，导致功能下降。
动物模型反映了这些临床特征，但允许详细的时序分析。它们显示，环境刺激的暴露会加速CR，强调了外部因素在疾病进展中的作用。
慢性排斥的病理特征
病理上，VCA中的CR以血管病变为主，主要表现为强烈的内膜增生导致管腔狭窄。其他特征包括皮肤和软组织纤维化、附属结构丢失及免疫细胞浸润。
血管活检显示内膜增厚、平滑肌细胞增殖及免疫复合物和补体成分沉积。皮肤活检显示表皮变薄、真皮纤维化及附属结构减少。
基于这些发现，工作分类区分了早期可逆性血管病变和晚期不可逆性纤维增生阶段。
慢性排斥的病理生理学
CR涉及复杂的免疫和非免疫机制。内皮细胞激活和损伤起核心作用，引发炎症级联反应，促进平滑肌增殖和纤维化。
这一过程始于同种异体免疫识别，涉及T细胞和抗体，导致补体激活和内皮损伤。持续的免疫反应结合环境触发因素如创伤，诱导氧化应激和细胞因子释放，推动血管重塑。
从肺动脉高压等疾病中获得的见解提供了平行参考；异常血管和增殖机制具有相似性，表明存在共同的通路，如生长因子信号传导和氧化应激。
潜在靶点和干预措施
当前和新兴策略旨在调节免疫反应和保护血管。针对补体途径的抑制剂可以减少内皮损伤。检查点抑制剂和免疫耐受诱导有望减轻同种异体免疫激活。
此外，正在研究抑制血管平滑肌增殖的疗法，如酪氨酸激酶抑制剂。通过生物标志物开发监测免疫活动，可以实现早期检测和干预。
预防涉及优化免疫抑制方案，同时尽量减少副作用。通过无创成像和分子诊断增强移植物监测对于早期CR检测至关重要。
未来方向和研究需求
推进对CR的理解需要整合免疫学、血管生物学和生物工程的多学科研究。开发敏感、特异的生物标志物用于早期检测，以及改进靶向治疗，是关键。此外，探索环境和机械因素在CR进展中的作用可能揭示新的预防策略。
基因编辑和再生医学的创新可能为持久、诱导耐受的干预措施铺平道路。最终，基于免疫谱型的个性化方法可能会彻底改变长期VCA管理。
结论
慢性排斥仍然是VCA长期成功的一大障碍。其复杂的免疫、血管和环境因素相互作用需要全面的策略，涵盖早期检测、靶向免疫调节和保护性血管治疗。继续进行以转化见解为导向的研究有望提高移植物寿命和患者生活质量。
参考文献
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