亮点
这项大型回顾性队列研究包括了342,760名英国成年人，结果显示在记录到创伤性脑损伤（TBI）后的两年内，肌萎缩侧索硬化症（ALS）的风险显著增加，但超过这个时期后没有持续的风险。研究结果表明，TBI可能是早期亚临床ALS症状的结果，而不是直接原因，这表明TBI与ALS关系中的因果倒置。
该研究利用了强大的人口水平电子健康记录和匹配对照组，提供了全面的纵向随访，并使用调整后的Cox比例风险模型精确量化风险。
研究背景和疾病负担
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是运动神经元丧失，导致肌肉无力、残疾，最终死亡，平均生存期为诊断后3-5年。尽管ALS相对罕见，但它对临床和社会经济造成重大影响。确定可改变的风险因素对于改善预防和早期诊断至关重要。
创伤性脑损伤（TBI）被认为是各种神经退行性疾病的一个潜在风险因素。关于运动员反复头部撞击的高知名度研究表明，TBI与ALS和其他神经退行性疾病的风险增加有关。然而，社区获得性TBI与ALS风险之间的关系仍不明确。阐明这一关联对于理解病理生理学、指导临床风险评估和制定公共卫生干预措施具有重要意义。
研究设计
这项回顾性队列研究访问了英国临床实践研究数据链（CPRD）的全国电子健康记录（EHR）数据。研究人群包括2005年1月1日至2020年12月31日期间有TBI病史的85,690名18岁或以上成年人。他们按年龄、性别和地区剥夺程度与257,070名无TBI的成年人进行了匹配，总队列人数为342,760人。
所有参与者均随访至2020年12月31日，通过链接的个人层面EHR数据识别新发ALS病例。研究应用了调整混杂因素的Cox比例风险回归模型，估计与既往TBI相关的ALS风险的危险比（HR）和95%置信区间（CI）。
主要发现
队列中性别平衡（50.1%男性），平均年龄为50.7岁（标准差，17.6）。中位随访时间为5.72年（四分位数范围，3.07–8.82），共观察到2.13百万个观察人年。在此期间，发生了150例新发ALS病例，相当于每100,000个观察人年7.05例的发病率。
与无TBI的人群相比，有TBI病史的人群总体ALS风险显著升高（HR 2.61；95% CI，1.88–3.63）。然而，这种增加具有时间依赖性。ALS风险的增加仅限于TBI后的前两年（HR 6.18；95% CI，3.47–11.00），此后未观察到显著关联。
这种时间模式强烈表明，观察到的关联可能反映了因果倒置，即早期亚临床ALS症状（涉及肌肉无力和协调障碍）使个体更容易遭受TBI。因此，TBI有时可能是未诊断的ALS的标志性事件，而不是疾病的因果风险因素。
专家评论
该研究通过提供大样本量和稳健方法的人口水平证据，为TBI与ALS风险的辩论做出了重要贡献。使用匹配对照组和长期随访加强了因果推断。特别是，识别出立即术后时期的临时风险解决了先前研究的关键局限性。
然而，局限性包括电子健康记录数据中固有的潜在分类偏差、残留混杂因素以及缺乏详细的TBI严重程度和重复损伤数据，这些因素可能影响ALS风险。该研究也无法完全排除TBI在更长时间或特定亚人群中作为因果风险因素的作用。
结论
这项大型全国性的回顾性队列研究确定了创伤性脑损伤与肌萎缩侧索硬化症风险增加之间的关联，这种关联仅限于受伤后的前两年。这些发现支持了TBI可能是早期未诊断的ALS的结果，而不是疾病发展的因果因素的假设。
临床医生应意识到，出现TBI的患者可能需要随着时间的推移进行仔细的神经系统评估，以发现早期的运动神经元疾病迹象。未来需要进行详细描述TBI严重程度、反复头部撞击和生物标志物整合的前瞻性研究，以充分阐明TBI与ALS发病机制之间的复杂关系。
参考文献
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