亮点
• SMART-C荟萃分析包括8项大型随机试验（58,816名参与者），结果显示SGLT2抑制剂可以减少有无糖尿病人群的肾病进展、急性肾损伤（AKI）、全因住院和死亡。
• 相对获益在糖尿病状态和尿白蛋白肌酐比值（UACR）分层中基本一致；当基线UACR≥200 mg/g时，由于基线事件发生率较高，绝对肾脏获益更大。
• 在非心力衰竭人群中和估计肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/min/1.73 m²的参与者中，净获益依然存在，支持其在临床实践中的广泛应用。
背景
慢性肾病（CKD）是全球主要的公共卫生问题，导致发病率、全因住院、心血管疾病和早死。白蛋白尿（通过尿白蛋白肌酐比值，UACR测量）用于风险分层和指导治疗决策：UACR较高者发生肾病进展和心血管事件的风险显著增加。钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂最初作为降糖药开发，但在多项随机试验中显示出肾脏和心血管保护作用。临床实践指南越来越推荐SGLT2抑制剂用于CKD，但推荐的强度和适用性因糖尿病状态和白蛋白尿程度而异，使临床医生对各亚组的绝对获益感到不确定。
研究设计与方法（SMART-C荟萃分析）
Staplin等人（SMART-C联盟）的分析汇集了八项随机临床试验的个体试验结果，这些试验比较了SGLT2抑制剂与安慰剂在肾病患者中的纵向肾结局和基线白蛋白尿。研究包括主要针对肾病的SGLT2抑制剂研究，具有标签适应症。汇总人群包括58,816名参与者（平均年龄64岁，35%为女性），其中48,946人患有糖尿病，9,870人没有糖尿病。
主要方法：采用逆方差加权荟萃分析估计按糖尿病状态和基线UACR（<200 mg/g vs ≥200 mg/g）分层的汇总相对效应（风险比）。绝对效应通过将汇总相对风险应用于观察到的安慰剂事件发生率来计算，以估计每1000患者年的事件数和各亚组的绝对风险差异。评估了基线UACR在糖尿病分层内的异质性。
主要发现
总体人群和亚组
在汇总人群中，SGLT2抑制剂分配产生了多个临床上重要的结果的一致相对风险降低。结果分别报告了有无糖尿病的参与者（如有数据）；绝对率以每1000患者年的事件数（安慰剂 vs SGLT2抑制剂）表示，并提供汇总风险比（HR）和95%置信区间（CI）。
肾病进展
有糖尿病：安慰剂组48例，SGLT2抑制剂组33例，每1000患者年；HR 0.65（95% CI，0.60–0.70）。
无糖尿病：安慰剂组46例，SGLT2抑制剂组32例，每1000患者年；HR 0.74（95% CI，0.63–0.85）。
解读：两组的相对风险降低幅度大且具有临床意义。虽然点估计值提示糖尿病患者的相对风险降低略高，但差异较小，且置信区间重叠。重要的是，基线UACR较高的参与者（≥200 mg/g）基线事件发生率较高；应用类似的相对降低幅度后，在高UACR亚组中每1000患者年的事件绝对减少更多。
急性肾损伤（AKI）
有糖尿病：安慰剂组18例，SGLT2抑制剂组14例，每1000患者年；HR 0.77（95% CI，0.69–0.87）。
无糖尿病：安慰剂组18例，SGLT2抑制剂组13例，每1000患者年；HR 0.72（95% CI，0.56–0.92）。
解读：无论糖尿病状态如何，SGLT2抑制剂与较低的调查员定义的AKI发生率相关——这一重要的安全性发现反驳了早期关于某些患者因血流动力学效应导致肾脏损害的担忧。
全因住院
有糖尿病：安慰剂组231例，SGLT2抑制剂组202例，每1000患者年；HR 0.90（95% CI，0.87–0.92）。
无糖尿病：安慰剂组237例，SGLT2抑制剂组203例，每1000患者年；HR 0.89（95% CI，0.83–0.95）。
解读：无论糖尿病状态如何，住院率均有降低，且预防的住院次数绝对数量显著，尤其是在基线肾事件发生率较低但住院率仍然较高的低UACR组。
全因死亡
有糖尿病：安慰剂组47例，SGLT2抑制剂组42例，每1000患者年；HR 0.86（95% CI，0.80–0.91）。
无糖尿病：安慰剂组48例，SGLT2抑制剂组42例，每1000患者年；HR 0.91（95% CI，0.78–1.05）。
解读：有糖尿病参与者的死亡率降低明确且统计上稳健；无糖尿病参与者点估计值倾向于获益，但置信区间跨越1，反映出该亚组事件较少且统计功效较低。总体模式支持在研究人群中存在死亡率获益。
白蛋白尿（UACR）对疗效的影响
在糖尿病分层内按基线UACR（<200 mg/g vs ≥200 mg/g）分层时，相对治疗效应（HR）基本一致。因为基线UACR≥200 mg/g时基线事件发生率较高，相同的相对风险降低转化为更大的绝对风险降低——即在白蛋白尿较高时，每1000患者年预防的肾事件更多。对于住院和死亡等非肾结局，即使在UACR<200 mg/g的参与者中也观察到了有意义的绝对获益。
敏感性分析和特殊人群
作者报告称，当分析限制在无心力衰竭的参与者和基线估计肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/min/1.73 m²的参与者时，净绝对获益仍然存在。这些发现支持在不同CKD严重程度和无临床心力衰竭的患者中应用广泛。
安全性信号
荟萃分析未显示AKI增加，反而显示减少。既往随机试验注意到生殖器真菌感染的风险增加，以及在某些研究中胰岛素缺乏患者的小幅糖尿病酮症酸中毒增加；这些不良事件仍然重要，但不是此次汇集的肾中心分析的重点。临床医生应继续向患者说明这些已知的、大多可管理的不良事件，并适当监测。
专家评论与解读
临床意义：SMART-C汇总分析加强了SGLT2抑制剂在有无糖尿病人群中提供肾脏、心血管和生存获益的证据，且在白蛋白尿水平范围内均有效。核心转化点在于，相对风险降低在很大程度上是一致的，但绝对获益随基线风险而变化——主要是白蛋白尿和eGFR。因此，基于预期的绝对获益做出治疗决策时，优先考虑UACR较高的患者快速实施，但在较低UACR下，住院和死亡的重要获益仍然存在。
对指南的启示：KDIGO和其他学会已开始推荐SGLT2抑制剂用于CKD和白蛋白尿患者，特别是糖尿病患者。SMART-C提供了进一步支持，建议在无糖尿病的情况下使用，这与DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY纳入非糖尿病CKD人群的做法一致，支持更广泛的临床应用。
机制考虑：获益可能反映多种机制——降低肾小球内压的血流动力学效应，减少肾小管工作量和炎症，改善心脏-肾脏相互作用，减少心力衰竭加重，以及有利的代谢和利钠效应。这些多效性效应可能解释了在糖尿病状态下的获益一致性。
局限性和普遍性：尽管进行了汇总，但分析受制于基础试验的纳入标准，这些试验选择了临床试验的患者，通常未能充分代表某些人口群体（如女性和某些种族/族裔少数群体）。某些亚组分析（尤其是无糖尿病死亡率）的统计功效有限。试验间事件定义、随访时间和背景治疗的异质性可能影响汇总估计值，尽管采用了逆方差方法和敏感性检查以减轻偏倚。
临床医生的实际建议
• 考虑在符合标签适应症的CKD患者中使用SGLT2抑制剂，无论其糖尿病状态如何，优先考虑UACR较高的患者，因为其绝对肾脏风险和获益较大。
• 向患者说明预期获益（减少肾病进展、减少住院、降低死亡率）和已知风险（生殖器感染、罕见的酮症酸中毒），并在临床上需要时实施常规监测体积状态、启动后的肾功能和代谢状态。
• 认识到SGLT2抑制剂在随机试验环境中可降低AKI风险；然而，在合并症或容量不足期间进行个体监测仍然是审慎的。
结论
在对来自八项随机试验的58,816名参与者进行的大型汇总分析中，SGLT2抑制剂减少了有无糖尿病患者的肾病进展、AKI、全因住院和死亡。相对效应在白蛋白尿水平上一致；基线UACR较高（≥200 mg/g）时，由于基线事件发生率较高，绝对肾脏获益更大。这些结果强化了当前指南方向，即在CKD中更广泛地使用SGLT2抑制剂，并为临床医生提供了定量估计绝对和相对获益以指导共享决策。
资金来源和ClinicalTrials.gov
SMART-C荟萃分析及其组成试验的资金来源在其主要出版物中有报道；资金来源因试验而异，包括政府、学术机构和行业赞助者。关键试验标识符包括：CREDENCE（NCT02065791）、DAPA-CKD（NCT03036150）、EMPA-KIDNEY（NCT03594110）。临床医生应查阅原始试验报告以获取详细的赞助披露。
精选参考文献
1. Staplin N, Roddick AJ, Neuen BL, et al.; SGLT2 Inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists’ Consortium (SMART-C). Effects of Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors by Diabetes Status and Level of Albuminuria: A Meta-Analysis. JAMA. 2025 Nov 7. doi:10.1001/jama.2025.20835.
2. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al.; CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295–2306. doi:10.1056/NEJMoa1811744.
3. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al.; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436–1446. doi:10.1056/NEJMoa2024816.
4. Herrington WG, Staplin N, Wanner C, et al.; EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2022;388(7):690–702. doi:10.1056/NEJMoa2205233.
5. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2022;102(4S):S1–S127.
