研究背景及疾病负担
肥胖及其相关并发症，如胰岛素抵抗、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝，构成了全球主要的健康负担，影响了全世界数以百万计的人。尽管取得了显著进展，包括已革新肥胖药物治疗的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，但仍需要额外的治疗药物来补充现有策略并解决未满足的需求。创新的药物发现方法集中在针对调节能量消耗和脂肪组织功能的代谢途径的小分子上，具有改善体重管理和代谢健康的潜力。
研究设计
通过表型药物发现，研究人员开发了一种含硝基烯丙基的水杨酸衍生物，命名为 SANA（5-(2-硝基乙烯基)水杨酸）。在饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠中评估了 SANA 的临床前有效性和安全性。分析包括身体成分、葡萄糖管理、肝脏组织学和不同条件下的能量代谢测量。
随后进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的 1A/B 期临床试验（澳大利亚新西兰临床试验注册 ACTRN12622001519741）。该试验分为两部分：单次递增剂量（200-800 mg）在健康瘦志愿者中进行，以及多次递增剂量（每天 200-400 mg 连续 15 天）在超重或肥胖志愿者中进行。主要终点包括安全性和耐受性，次要和探索性终点涵盖药代动力学、体重和代谢指标。
关键发现
临床前有效性和机制
SANA 在小鼠中表现出对饮食诱导的肥胖的强大保护作用，显著减少了脂肪组织中的脂肪积累，同时保留了瘦肉量。这种体重调节与食物摄入、能量吸收或运动活动的变化无关。SANA 的合成效率约为 93%，表现出快速吸收（Tmax 为 0.5 小时）和在口服给药后 24 小时内清除的药代动力学特性。
机制上，SANA 增强了线粒体呼吸，并刺激了脂肪组织中的肌酸依赖性产热，这一过程不同于经典的解偶联蛋白 1（UCP1）介导的途径，且不依赖于 AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）活性。热成像和脂肪组织组织学显示表面温度升高，脂肪细胞呈现棕色表型，脂滴尺寸减小，这与能量消耗增加一致。
在肝脏中，SANA 防止了脂肪变性，并使高脂饮食喂养的小鼠肝脏重量恢复正常。血浆肝转氨酶水平（肝损伤的标志物）得到了完全保护。与肥胖对照组和单独使用水杨酸治疗的动物相比，SANA 治疗的动物表现出葡萄糖耐量改善、空腹血糖降低、胰岛素分泌减少和胰岛素敏感性增强（通过 HOMA-IR 确认）。
重要的是，SANA 在肥胖发生后给药也能治疗已建立的肥胖和代谢紊乱，其在 3 周内改善血糖控制的效果超过了水杨酸和二甲双胍。
人体安全性和药代动力学
在招募了健康瘦志愿者和超重或肥胖受试者的 1A/B 期临床试验中，SANA（也称为 MVD1）耐受性良好。仅报告了两例可能与药物相关的不良事件，均为最高单次剂量下的可逆肾小管损伤。没有发生严重不良事件，肝功能测试结果正常。药代动力学特征与小鼠观察到的相似，连续给药 15 天后未发现药物蓄积。
探索性终点表明，SANA 给药仅 2 周就出现了体重减轻和葡萄糖参数改善。
专家评论
SANA 代表了一种针对脂肪组织中肌酸依赖性产热途径的新治疗候选药物，是传统 UCP1 依赖机制的替代方案。该化合物能够激活线粒体呼吸和能量消耗而不影响食欲或体力活动，这对于肥胖管理特别有前景。其在动物模型中预防和逆转饮食诱导的代谢功能障碍的有效性支持了其转化潜力。
虽然 1 期数据表明安全性和初步的代谢益处良好，但需要更大规模、更长期的试验来确认其有效性和安全性，特别是关于较高剂量下观察到的肾效应。进一步的机制研究将阐明 SANA 的精确分子相互作用及其对脂肪细胞代谢的影响。
结论
SANA 是一种水杨酸的硝基烯丙基衍生物，作为首个激活肌酸依赖性产热的药物，是针对肥胖及其代谢并发症的有希望的药物。临床前和早期临床数据显示，它具有诱导体重减轻、减少肝脏脂肪变性和改善胰岛素敏感性的能力，且无不利的安全信号。这一新机制可能成为现有‘糖尿病肥胖’药物治疗的重要补充。正在进行和未来的临床试验将是确定其在临床实践中地位的关键。
参考文献
Cal K, Leyva A, Rodríguez-Duarte J, et al. A nitroalkene derivative of salicylate, SANA, induces creatine-dependent thermogenesis and promotes weight loss. Nat Metab. 2025;7(8):1550-1569. doi:10.1038/s42255-025-01311-z.
附加来源：
1. Garvey WT, Mechanick JI, Brett EM, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology comprehensive clinical practice guidelines for medical care of patients with obesity. Endocr Pract. 2016;22(Suppl 3):1-203.
2. Kir S, Spiegelman BM. Cachexia & Brown Fat: A Burning Issue in Cancer. Trends Endocrinol Metab. 2016;27(6):322-332.
