亮点
– 涵盖114项随机试验（>270,000名参与者）的个体参与者数据荟萃分析表明，治疗引起的尿白蛋白与肌酐比值（UACR）减少和GFR斜率变化可预测肾功能衰竭的风险。
– 6个月时UACR减少30%与肾功能衰竭风险降低19%相关（95%贝叶斯可信区间[BCI] 5–30%；中位R² = 0.66）。
– 治疗对3年GFR总斜率的影响与临床结果非常强相关（中位R² = 0.97；95% BCI 0.82–1.00），而慢性斜率（不包括早期变化）仅中等预测（R² = 0.55）。
– 3年内GFR总斜率在不同疾病严重程度和病因中显示出一致的替代表现，支持其作为CKD进展试验的主要终点；尿蛋白变化也支持作为替代终点，但在试验水平上的预测性较为中等。
背景和临床需求
慢性肾脏病（CKD）影响全球数亿人，并且在相当一部分人群中进展至需要透析或移植的肾功能衰竭。CKD的临床试验面临疾病长期进展和相对较低的事件发生率的挑战，使得硬终点（肾功能衰竭、血清肌酐持续加倍或GFR持续极低）作为许多研究的唯一主要结局指标效率低下。因此，经过验证的替代终点可以可靠地预测这些临床结局，缩短试验时间，减少样本量和成本，加速新疗法的评估。两个候选替代终点是（1）短期内尿蛋白的变化（通常为6个月左右的UACR）和（2）估计肾小球滤过率（eGFR）随时间的变化，即GFR斜率。需要在多种干预措施、人群和疾病严重程度下进行稳健的定量验证，才能获得广泛的监管和临床接受。
研究设计和人群
这里总结的结论来自三项互补的个体参与者数据（IPD）荟萃分析，这些分析汇集了涵盖广泛CKD病因和干预措施的随机对照试验（RCTs）。
尿蛋白荟萃分析（Heerspink等，Nat Med 2025）
分析了48项随机试验的IPD，包括85,681名参与者，以研究治疗对6个月UACR变化（以几何平均变化表示，每30%减少）的影响与治疗对复合临床终点（肾功能衰竭或血清肌酐加倍）的影响之间的关系。使用贝叶斯混合效应元回归模型提供了试验级别的关联和确定系数（R²）估计，以量化UACR变化解释的试验间临床结局变异程度。
GFR斜率荟萃分析（Inker等，Nat Med 2023）
这项IPD荟萃分析包括66项研究，共186,312名参与者。研究者计算了两种GFR斜率指标：（a）从基线到3年的总斜率，以及（b）从3个月开始的慢性斜率（排除早期急性变化）。使用贝叶斯混合效应元回归模型将治疗对斜率的影响与治疗对复合临床终点（血清肌酐加倍、GFR <15 ml/min/1.73 m² 或肾功能衰竭伴替代治疗）的影响进行关联，分析涵盖了所有研究，并按疾病组分层。
疾病严重程度的差异（Collier等，CJASN 2023）
使用相同的66项试验，贝叶斯元回归模型测试了GFR斜率（总斜率和慢性斜率）的替代性能是否因疾病严重程度指数而异：基线GFR（每10 ml/min/1.73 m²）、基线UACR（每加倍）和对照组慢性斜率（作为进展率的指标）。如果95%后验可信区间不包含零，则认为交互项显著。
关键结果
尿蛋白变化与临床结局
在汇总的48项试验中，治疗组相对于对照组在6个月时每30%减少几何平均UACR，与肾功能衰竭或血清肌酐加倍的平均19%较低风险相关（风险比 ≈ 0.81；95% BCI 0.70–0.95）。试验级别的中位确定系数（R²）为0.66（95% BCI 0.06–0.98），表明大约三分之二的试验间临床结局变异可以统计上归因于UACR变化，尽管可信区间较宽，反映了试验间的不确定性。
分析未发现明显的证据表明UACR-结局关联因CKD病因而异，支持其在常见CKD原因中的普遍适用性。
GFR斜率与临床结局
治疗对3年GFR总斜率的影响与临床终点的效果非常强相关：中位R² = 0.97（95% BCI 0.82–1.00）。这表明几乎所有试验间的临床结局变异都可以由治疗引起的总斜率差异来解释，有力地验证了总斜率作为替代终点的有效性。
慢性斜率（从3个月开始）与结局中等关联（中位R² = 0.55；95% BCI 0.25–0.77）。慢性斜率的较低表现可能是因为排除早期变化去除了有助于长期风险差异的急性治疗效果（有益或有害）。
疾病严重程度的效应修饰
测试交互作用的分析未发现3年总斜率受基线GFR（95% CI 交互斜率：−0.05 至 0.03）、基线UACR（−0.02 至 0.04）或对照组进展率（−0.07 至 0.02）的修饰证据。相比之下，慢性斜率显示出强烈的修饰证据：基线GFR（0.02 至 0.11）和对照组进展率（0.01 至 0.15）的交互可信区间为正，基线UACR（−0.11 至 −0.02）为负。简而言之，总斜率的表现不受CKD严重程度和病因的影响，而慢性斜率的表现则因基线风险特征而异。
解读和机制合理性
这些结果提供了趋同的证据，表明短期内治疗对尿蛋白和GFR轨迹的影响携带了随后进展至肾功能衰竭的预后和试验级别的信息。
尿蛋白既是标志物，也是某些情况下肾小球损伤的介导因素——反映肾小球通透性增加、管状损伤和系统性血管风险。因此，治疗引起的尿蛋白减少合理地表明肾内损伤减少和未来风险降低。
GFR斜率汇总了治疗对肾功能随时间变化的净效应。总斜率（基线到3年）包含了急性血流动力学效应和持续的结构益处或损害；接近完美的R²表明这些综合效应解释了大多数试验级别的肾功能衰竭终点差异。慢性斜率省略了初始阶段，一些治疗方法（如RAAS抑制剂、SGLT2抑制剂）在此期间诱导早期血流动力学变化，这些变化后来转化为不同的进展轨迹，这可能是其较低且可变的预测能力的原因。
临床和试验设计影响
监管机构、试验设计者和资助者应考虑以下影响：
- 对于通用的CKD进展试验，3年总GFR斜率是跨疾病严重程度和病因的稳健且一致的替代终点。其非常高的试验级别R²支持在确定性的临床事件不切实际时将其用作主要终点。
- 短期内尿蛋白减少（例如，6个月UACR变化）被支持作为替代终点，特别是对于预期会影响尿蛋白的治疗方法；它具有中等到强的预测价值，但不确定性大于总斜率。当早期机制效应针对肾小球通透性时，尿蛋白可能特别有价值。
- 慢性斜率（排除早期变化）应谨慎用作通用替代终点：其表现因疾病严重程度和基线尿蛋白而异。当研究者特别寻求隔离急性血流动力学效应之外的持续结构变化时，其使用可能是适当的，但试验设计者应预先说明此类理由，并考虑使用总斜率进行敏感性分析以确认稳健性。
- 标准化很重要：UACR和eGFR/equations的一致测量协议、适当调整基线协变量以及足够长的随访期（三年或更长用于斜率分析）将提高替代终点的可靠性。
优势和局限性
证据基础的优势包括使用个体参与者数据、大样本量、多样化的干预措施和CKD病因以及严格的贝叶斯元回归方法，这些方法量化了试验级别的替代关系。对疾病严重程度的效应修饰的显式评估解决了通用性问题。
局限性包括试验设计、测量方法和随访期的残留异质性；某些治疗类别在汇总数据中的潜在主导地位（这可能影响急性与慢性效应）；以及某些估计（如尿蛋白R²）的可信区间较宽，反映了特定情况下的不确定性。此外，试验级别的替代验证并不能免除监测安全性和确保干预措施不会引入离靶危害，从而导致替代和临床效应脱钩的需求。
调查人员和监管者的实用建议
– 在可行的情况下，考虑将3年总GFR斜率作为CKD进展试验的主要终点，特别是在样本量有限或耐受长期随访的情况下。
– 对于预期会影响尿蛋白的干预措施，使用6个月UACR变化作为中间替代终点；预先指定如何测量和分析UACR，并尽可能计划针对硬终点的试验级别验证或敏感性分析。
– 如果采用慢性斜率，预先说明排除早期变化的原因，并使用总斜率进行二次分析以确认稳健性。
– 继续收集硬临床终点和安全性数据，并尽可能注册适应性或确认性上市后试验，以将替代效应与长期结局联系起来。
结论
大规模IPD荟萃分析表明，治疗引起的尿蛋白和GFR斜率变化是进展至肾功能衰竭的有意义预测因子。3年GFR总斜率在CKD人群和严重程度中表现出特别强的试验级别预测性能，是许多试验设置中的有力替代终点。尿蛋白变化也是一个支持的替代终点，但其试验级别的预测性较为中等。明智的终点选择——平衡科学依据、测量严谨性和预期治疗机制——将促进高效、信息丰富的CKD试验，同时保持患者安全和长期结局评估。
参考文献
1. Heerspink HJL, Collier WH, Chaudhari J, Miao S, Tighiouart H, Appel GB, Caravaca-Fontán F, Floege J, Hannedouche T, Imai E, Jafar TH, Lewis JB, Li PKT, Locatelli F, Maes BD, Neuen BL, Perkovic V, Perrone RD, Remuzzi G, Schena FP, Wanner C, Greene T, Inker LA. A meta-analysis of albuminuria as a surrogate endpoint for kidney failure. Nat Med. 2025 Nov 6. doi: 10.1038/s41591-025-04057-z. Epub ahead of print. PMID: 41198855.
2. Inker LA, Collier W, Greene T, Miao S, Chaudhari J, Appel GB, Badve SV, Caravaca-Fontán F, Del Vecchio L, Floege J, Goicoechea M, Haaland B, Herrington WG, Imai E, Jafar TH, Lewis JB, Li PKT, Locatelli F, Maes BD, Neuen BL, Perrone RD, Remuzzi G, Schena FP, Wanner C, Wetzels JFM, Woodward M, Heerspink HJL; CKD-EPI Clinical Trials Consortium. A meta-analysis of GFR slope as a surrogate endpoint for kidney failure. Nat Med. 2023 Jul;29(7):1867-1876. doi: 10.1038/s41591-023-02418-0. Epub 2023 Jun 17. PMID: 37330614.
3. Collier W, Inker LA, Haaland B, Appel GB, Badve SV, Caravaca-Fontán F, Chalmers J, Floege J, Goicoechea M, Imai E, Jafar TH, Lewis JB, Li PKT, Locatelli F, Maes BD, Neuen BL, Perrone RD, Remuzzi G, Schena FP, Wanner C, Heerspink HJL, Greene T; Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Evaluation of Variation in the Performance of GFR Slope as a Surrogate End Point for Kidney Failure in Clinical Trials that Differ by Severity of CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2023 Feb 1;18(2):183-192. doi: 10.2215/CJN.0000000000000050. Epub 2023 Jan 19. PMID: 36754007; PMCID: PMC10103374.
资金来源和试验注册
参见原始出版物以获取详细的资金披露和试验注册标识符；这些分析汇集了已完成的随机试验，其注册和资金来源列在引用的手稿中。
