引言：阿尔茨海默病的异质性
阿尔茨海默病（AD）的临床表现非常多样。虽然淀粉样蛋白- Tau-神经退行性病变（ATN）框架为诊断提供了生物学基础，但临床上经常遇到认知表现与其生物标志物谱型不一致的患者。一些个体尽管病理负担较高，但仍保持认知稳定——这种现象称为认知韧性——而另一些个体即使经典的AD病理水平相对较低，也表现出快速衰退，这通常是因为存在非AD共病。理解这些差异对于当前疾病修饰疗法（DMTs）时代至关重要，因为预测患者的个体轨迹是进行风险-效益分层的基础。
布朗等人（2025年）发表在《美国医学会神经学杂志》上的一项里程碑式研究探讨了这种‘Tau-临床不匹配’。通过评估淀粉样蛋白阳性（Aβ+）的个体，研究人员试图确定Tau负担（通过PET或血浆p-Tau217测量）与临床症状（通过临床痴呆评分总和箱数，CDR-SB测量）之间的不一致是否可以作为识别潜在共病或内在韧性的代理指标。
研究设计与方法
这项纵向、观察性队列研究整合了两个主要来源的数据：阿尔茨海默病神经成像计划（ADNI）和宾夕法尼亚大学阿尔茨海默病研究中心（Penn-ADRC）。研究跨越了20年（2004-2024年），分析了ADNI队列中的998名Aβ+个体和Penn-ADRC队列中的248名个体。
研究人员关注两个主要暴露因素：Tau负担和临床评估。Tau负担使用Tau正电子发射断层扫描（Tau-PET）或磷酸化Tau 217（p-Tau217）量化，后者是一种高特异性的血液生物标志物。临床严重程度由CDR-SB评分确定。
参与者根据回归模型中Tau水平与临床症状相关性的残差被分为三个不同的‘不匹配’组：
1. 典型组
临床症状与其Tau负担相称的个体（约占队列的55-57%）。
2. 韧性组
临床症状显著轻于其Tau负担预测的个体（约占24-25%）。
3. 易感组
临床症状显著重于其Tau负担预测的个体（约占19-20%）。
结局指标包括CDR-SB的纵向变化、神经退行性变的神经影像学特征（如内侧颞叶体积）以及共病生物标志物，特别是TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）和α-突触核蛋白（通过脑脊液种子扩增试验检测）。
关键发现：定义易感和韧性表型
研究结果提供了令人信服的证据，表明Tau-临床不匹配是潜在生物学复杂性的有力指标。
易感组中的共病
最重要的发现之一是‘易感’表型与非AD共病之间的关联。被归类为易感的个体显示出与TDP-43相关神经退行性变一致的神经影像学模式，并且更有可能对α-突触核蛋白检测呈阳性。这表明这些患者中的‘额外’临床损害不仅是由AD病理引起的，而是由多种蛋白质病的协同效应驱动的。从临床角度来看，这解释了为什么一些患者可能表现为‘侵袭性’阿尔茨海默病，实际上他们患有混合病因的痴呆症。
认知韧性和较慢的轨迹
相反，韧性组表现出显著较慢的认知衰退速度。尽管有实质性的Tau病理，这些个体随着时间的推移比典型组和易感组保持更好的功能状态。这种韧性与更大的皮质厚度和更大的内侧颞叶体积有关，表明存在一种对抗Tau聚集体神经毒性的生物学‘缓冲’。
纵向临床轨迹
在ADNI和Penn-ADRC数据集中，不匹配分类成功预测了未来的衰退。易感组达到严重认知障碍的里程碑时间远早于典型组，而韧性组则表现出延迟进展。无论Tau是通过昂贵的PET扫描还是更易获取的p-Tau217血液测试测量，这些轨迹都保持一致，突显了广泛临床应用的潜力。
疾病修饰疗法的临床意义
抗淀粉样蛋白单克隆抗体（如lecanemab和donanemab）的出现将焦点转向神经学领域的精准医疗。布朗等人的研究将其不匹配模型应用于接受抗淀粉样蛋白治疗的队列，并发现该分类可以预测治疗期间的个体认知轨迹。
对于临床医生而言，这意味着Tau-临床不匹配可用于管理患者的期望。‘易感’组的患者可能会从抗淀粉样蛋白药物中获益较少，因为他们的症状是由TDP-43或α-突触核蛋白驱动的，而这些病理不是当前DMTs的目标。另一方面，识别‘韧性’患者可以帮助临床医生理解为什么一些个体能保持更长时间的稳定，从而影响治疗监测的持续时间和强度。
专家评论：新的预后工具
通过临床和生物标志物不匹配来识别共病代表了一个重要的飞跃。传统上，TDP-43和α-突触核蛋白只能在死后确认。虽然α-突触核蛋白的种子扩增试验越来越常见，但我们仍然缺乏TDP-43的经验证的体内生物标志物。‘易感’不匹配表型作为重要的临床替代指标，提醒医生可能存在这些‘隐藏’的病理。
然而，这项研究并非没有局限性。参与的研究队列，尤其是ADNI，往往代表了受教育程度较高、种族多样性较低的人群。认知储备，通常与教育和经济因素有关，可能在‘韧性’组中起作用，需要进一步研究以了解这些模型在更多样化的社区环境中的表现。此外，虽然这些模型具有预测性，但它们尚未用于特定共病的诊断；它们指示的是混合病理的可能性，而不是确诊。
结论
Tau-临床不匹配模型为理解阿尔茨海默病中的个体变异提供了一个复杂而实用的框架。通过认识到症状是由AD病理、非AD共病和个人韧性之间复杂的相互作用产生的，临床医生可以超越‘一刀切’的方法。本研究强调了在现代痴呆症护理时代，将生物标志物（特别是Tau PET或p-Tau217）与严格的临床评估相结合，为患者提供准确、个性化的预后的必要性。
参考文献
Brown, C. A., Mundada, N. S., Cousins, K. A. Q., et al. (2025). Evaluation of Copathology and Clinical Trajectories in Individuals With Tau-Clinical Mismatch. JAMA Neurology. doi:10.1001/jamaneurol.2025.4974.
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