亮点
– 聚乙二醇干扰素α2a（PegIFN-α2a）联合siRNA JNJ-73763989（JNJ-3989）在初治、HBeAg阳性的慢性乙型肝炎（CHB）患者中产生了显著的HBsAg下降。
– 54名参与者中有11名（20.4%）至少一次实现了HBsAg血清清除；6名维持至随访第48周（FUW48），但无参与者达到主要终点，即停药后24周的持续HBsAg丢失。
– 53名参与者中有16名（30.2%）至少一次实现了HBeAg血清清除；12名维持至FUW48。该方案具有可接受的安全性，无死亡或严重不良事件。
背景与未满足的需求
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍然是一个重大的全球健康问题，具有显著的肝硬化和肝细胞癌风险。已批准的抗病毒疗法——核苷（酸）类似物（NA）和干扰素类方案——可以抑制病毒复制并减少并发症，但很少能实现功能性治愈，定义为持续的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）丢失，伴或不伴血清转换。这在HBeAg阳性的免疫活跃期尤为明显，治疗往往只能降低HBV DNA，对HBsAg和HBeAg的影响有限。
当代的治愈策略旨在既减少病毒抗原负担（以缓解免疫耗竭），又恢复抗病毒免疫力。靶向病毒转录的小干扰RNA（siRNA）疗法显著降低HBsAg的产生，而免疫调节剂如聚乙二醇干扰素α（PegIFN-α）可以增强先天性和适应性免疫反应。因此，将抗原减少剂与免疫刺激剂结合是一种合理的方法，以提高功能性治愈率。
研究设计（REEF-IT，NCT04439539）
REEF-IT是一项2期、开放标签研究，评估了PegIFN-α2a联合JNJ-73763989（JNJ-3989）加或不加bersacapavir以及加或不加背景NA疗法在未治疗的HBeAg阳性成年慢性HBV患者中的安全性、抗病毒活性和药代动力学（PK）。
关键要素：
- 人群：54名初治的HBeAg阳性慢性HBV成人（平均年龄33.6岁；52%为男性）。
- 诱导：JNJ-3989 200 mg皮下注射，每4周一次，加上NA ± bersacapavir 250 mg每日一次，持续36-52周。
- 加用：诱导后12周内每周加用PegIFN-α2a 180 μg。
- 主要终点：停药后24周HBsAg血清清除的参与者比例，包括NA。
- 次要评估：HBsAg和HBeAg水平的变化、其他时间点的血清清除、安全性和PK。
关键结果
入组与基线
54名入组的参与者中，49名（91%）完成了研究。人口统计学特征显示年轻成人队列（平均年龄33.6岁），男性略多（52%）。
主要结局
无参与者达到协议规定的HBsAg血清清除主要终点，即停药后24周的持续功能性治愈。一名参与者在研究期间达到了NA停药的标准。
HBsAg动力学与血清清除
尽管未能达到主要终点，该方案仍产生了显著的HBsAg定量下降。
- 诱导结束时HBsAg从基线的平均（SE）变化：-2.85 (0.13) log10 IU/mL。
- 治疗结束时（诱导+PegIFN-α2a加用）HBsAg从基线的平均（SE）变化：-3.61 (0.18) log10 IU/mL。
- 随访第48周（FUW48）时HBsAg从基线的平均（SE）变化：-2.63 (0.26) log10 IU/mL。
在一部分患者中观察到了暂时的血清清除：54名参与者中有11名（20.4%）在研究期间至少一次实现了HBsAg丢失，其中6名维持至FUW48。
HBeAg结局
53名参与者中有16名（30.2%）至少一次实现了HBeAg血清清除；其中12名维持至FUW48，表明在一部分患者中可以实现有意义的抗原反应。
安全性和耐受性
安全性特征与PegIFN-α2a和试验性siRNA疗法的预期一致：
- 诱导期间（83.3%）、PegIFN-α2a加用期间（85.7%）和随访期间（64.7%）经历不良事件（AE）的参与者比例相似。
- 无死亡或严重AE报告。
- 两名参与者因耐受性问题停用了PegIFN-α2a。
此处提供的总结中未详细说明特定的AE类别；然而，聚乙二醇干扰素通常会引起流感样症状、细胞减少、情绪变化和实验室异常，而siRNA药物可能与注射部位反应和短暂的转氨酶变化相关。总体上，REEF-IT的耐受性描述为可接受。
药代动力学
作为研究的一部分进行了药代动力学评估；主要论文报告了PK数据和解释。研究总结中未突出任何意外的药代动力学安全性信号。
解读与临床意义
REEF-IT的结果展示了针对HBeAg阳性CHB实现功能性治愈的组合策略的前景和当前局限性。
关键解读要点：
- 生物学概念验证：JNJ-3989的强效抗原减少与PegIFN-α2a的免疫刺激相结合，产生了显著的HBsAg定量下降，并导致约五分之一的参与者出现暂时的HBsAg血清清除。约30%的HBeAg丢失支持有意义的抗原和免疫效应。
- 持久性仍是障碍：无参与者在停药后24周达到预定的持续HBsAg丢失终点。这表明深度抗原下降是必要的，但并不总是足以实现持久的免疫控制；可能需要更长或不同时间的免疫调节、额外的免疫恢复干预或更广泛的选择患者。
- 安全性和可行性：该方案总体上可耐受；然而，PegIFN-α2a保留了其类别的耐受性挑战，除非效益显著，否则可能限制广泛采用。正在探索避免全身干扰素或使用低强度免疫调节剂的策略。
- 人群和普遍性：研究纳入了初治的HBeAg阳性成人，平均年龄33.6岁。老年患者、有既往治疗史的患者或具有不同病毒基因型和宿主背景的患者的结局可能不同。
机制原理与生物标志物考虑
如JNJ-3989等siRNA药物沉默病毒转录的产生，降低HBsAg和其他导致免疫耗竭的病毒蛋白。暂时去除抗原负担可以暴露病毒特异性T细胞和B细胞反应。PegIFN-α2a具有广泛的抗病毒和免疫刺激作用，包括诱导干扰素刺激基因、增强抗原呈递和激活NK细胞和T细胞。因此，这种联合方法在生物学上是合理的。
为了优化结局，未来的研究需要整合免疫监测（例如，HBV特异性T细胞功能、B细胞/抗HBs反应、固有免疫标志物）和预测持久性的宿主/病毒生物标志物（基线HBsAg、定量HBeAg、HBV RNA、HBcrAg）。前瞻性识别应答者将改善治疗的风险-收益平衡。
局限性
重要的局限性包括相对较小的样本量、总结中未报告随机对照臂、背景治疗的异质性（± NA，± bersacapavir）和相对较短的PegIFN-α2a暴露时间（12周）。主要终点严格（停药后24周HBsAg丢失），这为2期信号检测设定了高标准，但适用于功能性治愈评估。
下一步和研究重点
未来的发展应集中在：
- 随机试验比较组合方案与适当的对照组，以量化增量效益和安全性。
- 优化抗原减少和免疫刺激成分的时机、持续时间和顺序。
- 将siRNA与其他免疫恢复策略（治疗性疫苗、检查点调节、TLR激动剂）结合，同时仔细监测安全性。
- 基于生物标志物的患者选择和综合免疫表型分析，以确定最有可能实现持久应答的患者。
结论
REEF-IT 2期研究提供了令人鼓舞的证据，表明siRNA介导的抗原减少与聚乙二醇干扰素联合使用可以诱导深度HBsAg下降，并在一部分初治的HBeAg阳性患者中实现暂时的血清清除。然而，在预定的24周里程碑时，无参与者达到持续的停药后功能性治愈。这些结果支持继续开发HBV治愈的组合策略，并强调需要进行随机试验、生物标志物开发和替代或辅助的免疫恢复方法，以将深度治疗期间的应答转化为持久的治愈。
资金和试验注册
试验注册：NCT04439539。资金和详细的赞助商信息见主要出版物（Kennedy等，Gut，2025）。
参考文献
1. Kennedy PTF, Fung S, Buti M, Yilmaz G, Chuang WL, Asselah T, Kurosaki M, Jezorwski J, Klyashtornyy V, Verbinnen T, Kakuda TN, Lenz O, Guinard-Azadian C, Biermer M. 聚乙二醇干扰素α-2a联合siRNA JNJ-73763989治疗未治疗的HBeAg阳性慢性乙型肝炎病毒感染患者的2期REEF-IT研究。Gut. 2025 Nov 4:gutjnl-2025-336592. doi: 10.1136/gutjnl-2025-336592. PMID: 41193172。
2. 欧洲肝脏研究协会. EASL 2017 临床实践指南：乙型肝炎病毒感染管理。J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398. doi:10.1016/j.jhep.2017.03.021。
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4. Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ, Chang KM, Hwang JP, Jonas MM, Brown RS Jr, Bzowej NH, Carey WD. 慢性乙型肝炎预防、诊断和治疗的更新：AASLD 2018 乙型肝炎指南。Hepatology. 2018;67(4):1560-1599。
作者注
本文是对REEF-IT 2期研究结果（Kennedy等，Gut 2025）的证据导向的临床解读，旨在供临床医生和研究人员参考。有关完整的研究方案细节、完整的安全性表格和PK数据，请参阅原始出版物。
