亮点
- Olezarsen是一种N-乙酰半乳糖胺偶联的反义寡核苷酸，通过减少APOC3表达，使中度高甘油三酯血症患者的甘油三酯水平降低超过58%。
- III期ESSENCE-TIMI 73b试验显示，与安慰剂相比，每月皮下注射50 mg和80 mg剂量的Olezarsen均能显著降低甘油三酯水平，且安全性相当。
- Olezarsen有效降低多个脂蛋白组分中的apoC-III，改善脂蛋白颗粒谱型，并减少家族性乳糜微粒血症和高甘油三酯血症综合征患者的胰腺炎生物标志物。
- 其他靶向APOC3的反义和RNA干扰疗法（如plozasiran和volanesorsen）显示出有希望的血脂谱型调节效果，支持心血管风险降低策略。
背景
尽管优化了低密度脂蛋白胆固醇管理，但升高的甘油三酯水平仍会增加残余心血管风险。中度高甘油三酯血症（150–499 mg/dL）较为普遍，并与加速的动脉粥样硬化和胰腺炎风险相关。历史上，有效的甘油三酯降低疗法有限，他汀类药物主要针对低密度脂蛋白，而贝特类药物和欧米伽-3脂肪酸的疗效和安全性存在差异。载脂蛋白C-III (apoC-III) 是一种关键调节因子，抑制脂蛋白脂肪酶 (LPL) 介导的富含甘油三酯的脂蛋白 (TRL) 清除。抑制APOC3 mRNA可减少apoC-III的产生，增强甘油三酯清除。
Olezarsen是一种GalNAc (N-乙酰半乳糖胺) 偶联的反义寡核苷酸，设计用于特异性降解肝细胞中的APOC3 mRNA，从而降低apoC-III蛋白水平和甘油三酯。该技术旨在提供强大的、靶向的甘油三酯降低效果，同时具有良好的给药方案和安全性。
主要内容
III期临床证据：ESSENCE-TIMI 73b试验
Bergmark等（N Engl J Med 2025）进行的关键试验纳入了1,349名中度高甘油三酯血症和心血管风险升高或严重高甘油三酯血症（≥500 mg/dL）的患者。患者随机接受每月一次皮下注射50 mg或80 mg的Olezarsen或匹配的安慰剂，主要终点是6个月时安慰剂调整后的甘油三酯百分比变化。
结果显示甘油三酯显著降低：50 mg组降低58.4%，80 mg组降低60.6%，均显著优于安慰剂（P<0.001）。基线甘油三酯中位数约为238 mg/dL。各组的安全性相当，无显著增加的严重不良事件。该试验强调了Olezarsen在大样本量、特征明确的人群中强大的甘油三酯降低效果。
机制见解和脂蛋白效应
补充研究阐明了Olezarsen在家族性乳糜微粒血症综合征 (FCS) 和混合型高脂血症中对apoC-III和脂蛋白亚类的影响。Bergmark等（Atherosclerosis, 2025）报告称，Olezarsen在多个脂蛋白池中诱导apoC-III降低，特别是总apoB含脂蛋白和apoA-I (HDL)，证实了广泛的apoC-III抑制。
此外，Olezarsen有利地调节了血浆脂肪酶水平，可能反映了FCS患者亚临床胰腺损伤的减少（J Clin Lipidol 2025），并伴随apoC-III和甘油三酯的平行降低。这些研究提供了apoC-III抑制、改善脂蛋白代谢和临床结果之间的转化联系。
比较和互补方法
其他靶向apoC-III的药物（如plozasiran，siRNA平台）同样显示出甘油三酯降低和脂蛋白颗粒大小及质量的有利变化（J Am Coll Cardiol 2025）。新兴的APOC3抑制剂类别可能根据患者的具体情况提供协同或替代方法。
其他靶向甘油三酯代谢调节因子的治疗方法，包括ANGPTL3抑制剂（如SHR-1918），显示出低密度脂蛋白和甘油三酯的降低，但引发了关于肝脂肪积累的担忧（J Clin Lipidol 2024）。Olezarsen的肝细胞靶向机制似乎在没有显著脱靶效应的情况下有效。
心血管结局和更广泛的影响
降低甘油三酯与心血管事件和死亡率的减少有关，尤其是在糖尿病人群中（Atherosclerosis 2024荟萃分析）。虽然直接评估Olezarsen的心血管结局试验正在进行中，但脂质和生物标志物的改善表明其可能有助于心血管风险的减轻。
与其他降脂药物（如PCSK9抑制剂和高强度与中等强度他汀类药物治疗）的比较突显了多靶点脂质管理的重要性，特别是在残余脂蛋白和富含甘油三酯的颗粒中，apoC-III起着关键作用。
专家评论
Olezarsen代表了通过选择性沉默APOC3靶向甘油三酯代谢的重要进展。ESSENCE-TIMI 73b试验中甘油三酯降低的幅度和一致性，以及良好的安全性，使Olezarsen成为治疗中度至重度高甘油三酯血症的有前景的疗法。
从机制上讲，各种脂蛋白亚类上的apoC-III抑制减少了TRL颗粒并改善了清除，为心血管获益提供了病理生理学依据。家族性乳糜微粒血症综合征中的转化数据也支持其在高胰腺炎风险罕见血脂异常中的应用。
然而，长期心血管结局和现实世界的有效性仍有待完全确定。反应的持久性、与现有降脂方案的整合、成本效益和患者选择将是临床采用的关键因素。
挑战包括监测和管理早期apoC-III抑制剂中观察到的罕见不良事件，如血小板减少。GalNAc偶联允许较少频繁的给药和改善的肝靶向性，可能减轻系统性副作用。
鉴于其他甘油三酯降低药物（如pemafibrate）最近的中性结果，Olezarsen全面的脂质和apoC-III降低以及胰腺酶的改善可能转化为净临床获益，需要确认性试验。
结论
Olezarsen的临床开发证实了反义寡核苷酸技术作为降低apoC-III和甘油三酯的强效和选择性方法。III期证据强有力地支持了其在伴有心血管风险的中度高甘油三酯血症患者中的有效性和安全性，填补了一个重要的治疗空白。
正在进行的研究将阐明其对心血管结局和胰腺炎预防的影响。未来的研究应探索长期安全性、最佳联合疗法和个人化医疗方法，利用apoC-III调节。
靶向APOC3使用Olezarsen作为一种有前景的策略，可以减轻由升高的甘油三酯引起的残余心血管风险，并改善高甘油三酯血症及其并发症患者的代谢健康。
参考文献
- Bergmark BA, et al. Targeting APOC3 with Olezarsen in Moderate Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2025;393(13):1279-1291. doi:10.1056/NEJMoa2507227. PMID: 40888739.
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