亮点
1. 药物引起的抗胆碱能负担 (AChB) 与精神分裂症谱系障碍患者的认知表现较差和总灰质体积减少有关。
2. 认知和精神疾病的多基因评分 (PGSs) 修改了 AChB 对认知结果和脑结构的影响，显示出显著的基因-环境交互作用。
3. 与 AChB 相关的认知损害部分由灰质体积减少介导，这种效应受复合精神病遗传风险的调节。
研究背景
包括精神分裂症和具有精神病特征的双相情感障碍在内的精神病，以持续的认知缺陷和脑结构异常为特征，这些异常导致功能障碍。具有抗胆碱能特性的药物常用于该人群的各种精神和躯体症状，被认为是加剧认知功能障碍的可改变风险因素。然而，个体对药物负担的认知反应的变异性尚不明确，遗传倾向可能成为潜在的调节因素。本研究通过探讨认知功能和精神疾病的多基因易感性如何与抗胆碱能负担相互作用，影响精神分裂症谱系障碍的认知和脑形态，填补了这一关键空白。
研究设计
作者从 Bipolar-Schizophrenia Network for Intermediate Phenotypes (B-SNIP) 联盟招募了 1,704 名年龄在 18-65 岁之间、诊断为精神分裂症谱系障碍的个体，涵盖不同的种族群体。参与者接受了使用简明精神分裂症认知评估 (BACS) 的全面认知测试，进行了结构性磁共振成像以量化总灰质体积，进行了基因型分析以生成多基因评分，并进行了详细的用药史审查。
抗胆碱能负担使用 CRIDECO 抗胆碱能负荷量表进行量化，反映了对具有抗胆碱能效应的定期药物的累积暴露。分别生成了认知、精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症的多基因评分，然后合并成一个复合精神病多基因评分。多变量线性回归模型检查了 AChB 和每个 PGS 之间的相互作用，涉及认知和脑结构结果，控制了临床协变量并通过假发现率调整进行多重检验。此外，假设驱动的调节中介分析探讨了灰质体积是否介导了 AChB 的认知效应，受遗传风险的调节。
主要发现
研究发现，较高的抗胆碱能负担与 BACS 综合评分测量的认知表现下降密切相关。同时，较大的 AChB 与总灰质体积减少相关，强调了其对脑结构的有害影响。
重要的是，抗胆碱能负担的不利认知效应在认知能力多基因评分较高的个体中被放大。这表明了一种基因-环境交互作用，其中认知的遗传倾向调节了与药物相关的认知衰退的易感性。
相反，复合精神病多基因评分较低的参与者表现出与 AChB 相关的更明显的灰质体积减少，表明基于精神病遗传风险谱的不同脆弱性。
调节中介分析显示，灰质体积部分介导了抗胆碱能负担对认知的负面影响，这一途径本身受到复合精神病 PGS 的影响。这些发现突显了遗传学、药物暴露、脑结构和功能结果之间的复杂相互作用。
专家评论
这项研究通过整合基因组数据与药理暴露，阐明了精神分裂症认知损害的机制，推动了该领域的发展。它强调了在临床决策中考虑多基因风险和累积抗胆碱能负荷的重要性，以最小化认知不良影响。不同脆弱模式——认知缺陷增强的个体遗传倾向较高，而脑体积易感性增加的个体精神病风险较低——邀请进一步的机制研究。
局限性包括横断面设计限制因果推断以及未测量的因素（如疾病严重程度或生活方式变量）可能导致的潜在残留混杂。此外，广泛的 CRIDECO 量表可能无法捕捉个别药物药理动力学的细微差别。需要在纵向队列和针对药物优化的干预研究中进行复制。
结论
本研究提供了令人信服的证据，证明遗传倾向与抗胆碱能药物负担显著相互作用，影响精神分裂症谱系障碍的认知和脑结构。这些基因-环境交互作用阐明了认知损害的异质性，并巩固了个性化药物管理以保护认知和脑健康的合理性。未来的研究应探索减少抗胆碱能负荷的靶向策略，并将遗传谱型作为精神病障碍综合风险评估的一部分。
